中药注射剂的合理使用.ppt

1、中药注射剂的合理使用,成武县人民医院 刘恒莲Contents,近年来中药注射剂的安全性问题,中药注射剂面临的信任危机及做法,不良反应/事件发生的原因,如何做好中药注射剂的合理使用,4,1,2,3,输入文字输入文字输入文字输入文字输入文字输入文字 2015年药品不良反应监测年度报告,2015年，国家药品不良反应监测网络共收到药品不良反应/事件报告139.8万余份，比2014年增长5.4%，增长速度相对近几年而言明显下降。按怀疑药品类别统计，化学药占81.2%、中药占17.3%、生物制品占1.5%。抗感染药报告数量仍居首位，占化学药的46.2%，较2014年降低了1.4个

2、百分点，报告比例已连续5年呈下降趋势。心血管系统用药占化学药的10.2%，较2014年上升了0.2个百分点，且连续5年呈上升趋势,近年来中药注射剂安全性事件,鱼腥草注射液事件 刺五加注射液事件 舒血宁注射液事件 茵栀黄注射液事件 双黄连注射液事件 清开灵注射液事件 香丹注射液事件 葛根素事件等,齐二药事件 欣弗事件 甲氨蝶呤事件 假人血白蛋白事件 球蛋白致死事件 广东佰易人免疫球蛋白事件等,葛根素注射剂事件（2003年1月）,2003年1月，国家药品不良反应监测中心通报了葛根素注射剂可引起急性血管内溶血等相关安全性问题。 2004年11月，国家食品药品监督管理局发布了“关于修订葛根素注射剂说明

3、书的通知”。 在国家药品不良反应监测中心病例报告数据库中，共有关葛根素注射剂的新发不良反应病例报告共1006例（发生于SFDA发文修改说明书后的有243例）。其中： 严重不良反应报告30例，其中11例死亡。 严重不良反应以急性血管内溶血为主，共18例，8例死亡 （占死亡病例的73%）,鱼腥草注射剂事件（2006年）,目前全国鱼腥草注射液生产厂家195家，年制剂产量6亿支，其中小容量注射剂4亿支（以10ml计），大容量注射剂2亿瓶（以100ml计），制剂年产值约85亿元。全国每年使用鱼腥草注射液产品的患者已达28亿人次。,浙江东阳市出现幼儿因注射鱼腥草出现不良反应陷入昏迷; 金华市食品药品监督管

4、理局紧急叫停鱼腥草注射液; 济南市出现鱼腥草致六岁女童死亡医疗事故; 国家药监局发布通告，暂停使用审批7类鱼腥草注射液, 有关资料表明鱼腥草注射液可能引起严重的不良反应., 临床应用务必加强用药监护，并严格按本品适应症范围使用 对有药物过敏史或过敏体质的患者应避免使用 静脉输注时不应与其他药品混合使用，并避免快速输注,茵栀黄注射液不良事件（2008年）,2008年10月19日，卫生部召开紧急电视电话会议，通报了陕西省延安市志丹县医院因使用山西太行药业股份有限公司生产的茵栀黄注射液(批号为071001)后，有 4名新生儿发生不良反应，其中1名出生9天新生儿于10月11日死亡。 违反药品说明书要求

5、，不合理用药所致。,刺五加注射剂不良反应（2008年）,2008年10月8日，云南省红河州6名患者使用了标示为黑龙江省完达山制药厂生产的两批刺五加注射液出现严重不良反应，其中有3例死亡。 卫生部和国家食品药品监督管理局联合发出紧急通知，暂停销售使用标示为黑龙江省完达山制药厂生产的刺五加注射液。 经过调查，后经调查证实是一起由流通环节管理混乱造成的药品污染引起的严重不良事件。,双黄连注射液事件（2009年2月）,2009年2月9日至10日，卫生部、国家食品药品监管局接到报告，青海省大通回族土族自治县发生3例疑似双黄连注射液使用不良反应事件，造成1例死亡。(黑龙江乌苏里江制药有限公司佳木斯分公司生

6、产, 批号：0809028、0808030，规格20毫升/支) 3月20日 国家药监局公布调查结果，分析不良事件的可能原因： 虽然目前对药品质量和生产场所的检查没有异常发现，不过，结合临床使用情况初步判断，黑龙江乌苏里江制药有限公司佳木斯分公司生产的多批号双黄连注射液与此次青海省所发生的不良事件呈高度相关性。 双黄连注射剂说明书上已明确，该药不能与卡纳类药物和维生素C联合使用。但在这3例不良反应事件中，死亡患者在注射双黄连注射液的前后，分别存在联合使用丁胺卡纳、病毒唑的情况，违反了说明书中的配伍禁忌；另外两例也存在联合用药和不合理用药的情况，其中一例还与维生素C联合使用。,清开灵注射剂不良事件

7、（2009年3月）,作为中药复方制剂，清开灵注射剂在临床中广泛用于急性肝炎、上呼吸道感染、肺炎等疾病的治疗。在非典、禽流感疫情暴发时，该药在紧急救治过程中功不可没。 2009年3月，国家药品不良反应监测中心通报：近年来陆续收到清开灵注射剂严重不良反应/事件的报告，其中以全身性损害、呼吸系统损害为主，另外还出现皮肤及其附件、神经系统、心血管系统等损害。 不良事件的可能原因：联合用药病例占八成 对清开灵注射剂死亡病例报告的分析显示，81%的患者存在合并用药（联合用药)情况，8%存在多种药物混合静脉滴注的情况。 除药品因素外，不排除原患疾病进展、合并用药 、过敏体质、救治不及时或不当等因素。 死亡病

8、例中，27%的患者为14岁以下儿童。,香丹注射剂事件（2009年3月）,2009年3月19日广东省中山市13名患者在使用浙江天瑞药业有限公司生产的香丹注射液（批号为080524，规格为10ml/支）后，出现寒战、发热等临床表现。广东省卫生厅和广东省食品药品监督管理局下发通知要求辖区内药品经营企业和医疗机构停止销售和使用该药品。 经广东省药品检验所检验，天瑞药业生产的该批号香丹注射液热原项目不合格。,1.中药注射剂的安全性面临信任危机,政府通告、媒体关注、社会反响、中药争议：放大不信任感 2008年十大医疗事件，十大医疗新闻均榜上有名 城门失火，殃及池鱼 不良反应/事件品种累及其它厂家同处方品种

9、，乃至整个中药注射剂领域 不良记录使得中药注射剂甚至成为不明原因的替罪羔羊,政府通告,媒体的宣传,2.信任危机形式下该怎么做,有效性的质疑,质量难控,作用机制不清,不良反应不可预知,物质基础不明,其他,正视中药 注射剂本身可能存在的 问题,客观面对 中药注射剂的不良反应/事件,反对失实的扩大宣传。,客观的面对，从自身做起，找到不足之处，客观分析，加强研究，阐明其原因。,中药注射剂安全性再评价工作的通知,国家“十一五”科技支撑项目中药上市后安全性监测与再评价标准规范的研究子课题，课题编号：2006038086056 “重大新药创制”十一五重大专项项目科技重大专项项目中药上市后再评价关键技术子课题

10、任务丹红注射液医院集中监测，课题编号：2009ZX09502-030 “重大新药创制”十二五重大专项项目大品种药物IV期临床试验及新药临床试验审评研究技术平台子课题-丹红注射液上市后临床研究，课题编号：2011ZX09304-07.,河南中医学院牵头，开展3万例大样本、多中心集中监测,丹红注射液的上市后安全性再评价工作,支撑课题,课题进展情况：2009.4-2014.12,河南、山西、河北、陕西、湖北、重庆 6省市37家监测医院,28,参与丹红注射液集中监测项目医院概况,丹红注射液不良反应发生率为3.50，属偶见不良反应，症状轻微，可迅速恢复。,29,30888例监测结果,丹红注射液不良反应多

11、为速发型，多在1小时内出现。,37.96%,12.96%,18.52%,30.56%,50.92%,1.丹红注射液ADR发生时间,30888例监测结果,轻度为可以觉察到的症状或体征，不需停药和进行特别处理； 中度为症状和体征可以忍受，需要进行特别处理，不影响日常生活； 重度为症状和体征难以忍受，需停药并进行特别处理，影响日常生活。,ADR/ADE术语规范：国际通用的MedDRA 不良反应严重程度评价标准：国家药品不良反应监测中心推荐的常见药物严重程度不良反应评价标准,2.丹红注射液ADR/ADE的严重程度分布,30888例监测结果,发生的ADR病例中，愈后良好，无后遗症及死亡。,57;52.7

12、8%,3.丹红注射液ADR的处理情况,30888例监测结果,1.不良反应/事件发生的原因,药物的因素,患者的因素,原、辅料 生产工艺 质控存在的问题,个体差异 特殊人群 疾病状况,临床使用的问题,中医治病讲究辨证施治，采用现代制剂方法研制的中药注射剂仍保留了传统中药的特点，因此临床应用时亦应遵循辨证论治的原则。 是辨证施治？“辨病施治”？。 清开灵本应用于热证发热却被误用于寒证发热，这种违背中医辨证原则的用药增加了不良反应发生的可能性。,中药西用，缺乏辩证,使用剂量过大、药物浓度过高、加大疗程,随意加大剂量 39例统计分析，11例属于用药剂量过大或药液浓度过高引起，比例为28。,王德才，等，中

13、药注射剂39例致死亡病例分析，药物分析学杂志，2004.,不良反应/事件发生的原因,配伍用药的问题,混合用药,溶媒的使用,联合用药,配伍用药易产生的问题,热源叠加,pH值的变化,含量变化,不溶性 微粒增加,渗透压变化,稳定性变化,离子平衡改变,产生水肿,肉芽肿,栓塞 肿瘤,静脉炎,过敏反应,肺动脉炎,1.常用溶媒,2.PH值变化,3.不溶性微粒增加和操作过程带进异物,5.有效成分含量下降,4.热源叠加,溶媒的使用,溶媒的使用1.常用溶媒,5葡萄糖注射液 10葡萄糖注射液 0.9生理盐水,溶媒的使用2.PH值变化,pH值的变化导致药物溶解度发生变化，部分成分游离析出，产生浑浊、沉淀。 如：灯盏细

14、辛注射液（10ml）在酸性条件下，其酚酸类成分可能游离析出，故必须用0.9%氯化钠注射液，而不能用偏酸性的葡萄糖注射液。,溶媒的使用3.不溶性微粒增加和操作过程带进异物,2005年药典规定 100ml以上注射液输液剂中10微米以上的微粒必须低于20粒/ML， 25微米以上的微粒含量不得高于2粒/ML 吕强，李静，罗勇.28种静脉用中药注射剂不溶性微粒的研究中国药房1999年 9（6）：252,溶媒的使用4.热源叠加,对于输液本身，药典规定了其热原的限量标准， 除了各自所含的热原的量相加外，环境污染、混配操作、中药注射剂成分的复杂性以及混合液的不稳定性等，都导致了有害物质的增加。 发热、畏寒、心

15、跳加快、呼吸急促、胸闷及皮肤过敏等症状。,溶媒的使用5.有效成分含量下降,清开灵注射液与复方氯化钠注射液配伍后, 2h内稳定, 4h后其有效成分的含量明显下降。 茵栀黄注射液加入10%葡萄糖氯化钠和0.9%氯化钠注射液24h内,黄芩苷含量下降,认为药物配伍后,应尽量在短时间内用完。,刘凤琳,周建军清开灵注射液与输液配伍的稳定性考察J中国中药杂志, 1998, 23 (6): 35 张志伟茵栀黄注射液在输液中的配伍变化J中国医院药学杂志, 1995, 15 (10): 454,渗透压及离子平衡改变 稳定性变化,加入稀释剂后，随着配置时间的延长，部分成分容易分解降效，而且容易受到环境温度光线等影响

16、，以及开放空气的污染，使药液中微小离子聚集生成较大的微粒而发生沉淀，也增加了输液中热源量。,朱立勤，徐彦贵.配液后放置时间干预对中药注射剂安全性的影响.中围医院药学杂志2008 28(10),配置时间,滴速过快引起输液反应的发生率是对照组的4倍。 单位时间内药物进入患者体内量过多, 会增加不良反应发生的可能，一般情况下4060滴/min为宜。 血必净治疗全身炎症反应综合征时50ml+NS100ml，在30-40分钟内滴毕；多器官功能失常综合征100ml+NS100ml，在30-40分钟内滴毕； 艾迪注射液，首次用药滴速15滴/分，30分钟后如无不良反应，给药速度控制50滴/分。,王庆光，中药注

17、射剂安全性问题及防范,滴 速,温度偏高，药物的降解速度加快，产生了更多高分子杂质。同时温度高也可使药物容易受到污染。 有文献报道：夏季3月份的不良反应占全年的51.7%。,王庆光，中药注射剂安全性问题及防范，中药注射剂会议论文集,温 度,光线、湿度等因素影响其质量稳定,中药注射剂成份复杂。光线、湿度等因素影响其质量稳定性。因此，中药注射剂验收入库后，应严格按照该注射剂的贮存条件要求进行贮存，如遮光等。每天记录药库温、湿度，必要时进行温、湿度调节。,药物与塑料易发生的相互作用，在使用中要考虑其中的影响（吸附、溶出）。使用PVC管应考虑其损耗，注意观察临床症状。 尽量选用13m 过滤器的输液器。

18、选择质量好的有终端滤器的输液器（国产直径10m微粒平均滤除率为87.7%）,输液器的选择,尽量减少对瓶塞的穿刺次数,瓶塞的穿刺次数,如何做好中药注射剂的合理使用？,严格遵循中药相关的应用基本原则,选用中药注射剂应严格掌握适应证，合理选择给药途径。能口服给药的，不选用注射给药；能肌肉注射给药的，不选用静脉注射或滴注给药。必须选用静脉注射或滴注给药的应加强监测。,辨证施药,严格按照药品说明书规定的功能主治使用，禁止超功能主治用药。,严格掌握用法用量及疗程。按照药品说明书推荐剂量、调配要求、给药速度、疗程使用药品。不超剂量、过快滴注和长期连续用药。,严禁混合配伍，谨慎联合用药。中药注射剂单独使用，禁

19、忌与其他药品混合使用。谨慎联合用药，如确需联合使用其他药品时，应谨慎考虑与中药注射剂的间隔时间以及药物相互作用等问题。,用药前应仔细询问过敏史，对过敏体质者应慎用。对老人、儿童、肝肾功能异常患者等特殊人群和初次使用中药注射剂的患者应慎重使用。,加强监测。对长期使用的在每疗程间要有一定的时间间隔。加强用药监护。用药过程中，应密切观察用药反应，特别是开始30分钟，发现异常立即停药，采用积极救治措施，救治患者。,50,50,丹红注射液临床规范应用指南,评分标准,51,说明书中包含且有Meta分析支持的 冠心病（心绞痛） 脑梗死（脑血栓） 慢性肺源性心脏病 缺血性脑病 ,51,适应症,丹红注射液临床规

20、范应用指南,52,说明书中不包含但是有Meta分析支持的 糖尿病周围神经病变 急性冠状动脉综合征 心力衰竭 慢性阻塞性肺疾病 高脂血症 糖尿病肾病 ,52,适应症,丹红注射液临床规范应用指南,53,有高质量RCT文献支持的 颈椎病 下肢深静脉血栓 脑血管性痴呆 肾病综合征 缺血性心肌病 骨折 ,53,适应症,丹红注射液临床规范应用指南,54,1.对本品或含有丹参、红花制剂过敏或有严重不良反应病史者禁用； 2.本品禁与中药藜芦或含有藜芦的中成药同时使用，如三七血伤宁胶囊（散）、神州跌打丸； 3.脑出血急性期或有出血倾向的患者禁用； 4.孕妇及哺乳期妇女忌用。,54,禁忌,丹红注射液临床规范应用指

21、南,55,有报道称丹红注射液可与以下药物配伍使用而不影响其稳定性，有待进一步证实 苦碟子注射液 维生素B6注射液 10%氯化钾注射液 胞磷胆碱钠注射液 ,55,相互作用,丹红注射液临床规范应用指南,56,有个案报道丹红注射液严禁与以下药物配伍使用 盐酸左氧氟沙星注射液 莫西沙星注射液 盐酸罂粟碱注射液 ,56,配伍禁忌,丹红注射液临床规范应用指南,57,1.本品不良反应报道有过敏性休克，应尽量在有抢救条件的医疗机构使用，使用者应是具备治疗过敏性休克等严重过敏反应资质或接受过过敏性休克抢救培训的医师，用药后出现过敏反应或其他严重不良反应须立即停药并及时救治； 2.用药前应仔细询问患者情况、过敏史和家族过敏史。有过敏史或家族过敏史者、老人、妇女、初次使用丹红注射剂的患者应慎重使用，并加强监测；,57,注意事项,丹红注射液临床规范应用指南,58,3.严格掌握用法用量。按照药品说明书推荐剂量、调配要求使用药品。不可超剂量、过快滴注和长期连续用药； 4.尽量现配现用，4小时内使用，避免长时间放置，用药前和配制后及使用过程中应认真检查本品及滴注液，发现药液出现浑浊、沉淀、变色、结晶等药物性状改变以及瓶身有漏气、裂纹等现象时，均不得使用；,58,注意事项,丹红注射液临床规范应用指南,59,5.本品应尽量单独