3-第三章 药物效应动力学.ppt

1、第三章 药物效应动力学,Pharmacodynamics,药物效应动力学(Pharmacodynamics, 简称药效学) -研究药物对机体的作用、作用规律及作用机制。,去甲肾上腺素 血压上升 去甲肾上腺素 激动血管平滑肌受体 （作用） 血管平滑肌收缩 血压上升 （效应）,第一节 药物的基本作用,一、药物作用与药理效应,(pharmacological effect)药物作用的结果，药物原发作用所引起机体生理、生化功能或形态发生的改变。,(drug action)药物对机体的初始作用（原发作用），或指药物引起的初始反应。,药物作用 特异性 药物化学反应的专一性决定药物作用的特异性。 选择性 药

2、物的较小剂量使某个组织器官产生明显药理作用时，其它组织器官无明显改变的现象。 阿托品特异性阻断M受体选择性不高，副作用多。,药物作用与药理效应,“急则治其标，缓则治其本，标本兼治”,治 疗 作 用,对因治疗(etiological treatment) 亦称治本，用药目的在于消除原发致病因子，彻底治愈疾病。,对症治疗（symptomatic treatment）亦称治标，用药目的在于改善症状，或减轻患者痛苦。,补充治疗(supplementary therapy) 或称替代治疗 用药目的在于补充体内营养或代谢物质的不足,二、药物作用的两重性,（一）治疗效果（therapeutic effect

3、）：药物作用的结果有利于改变病人的生理、生化功能或病理过程，使患病机体恢复正常。,治疗效果与不良反应,（二）不良反应(adverse reaction) 凡不符合用药目的，并给病人带来不适甚至危害的反应。,1. 副反应 (Side reaction),2.毒性反应（toxic reaction）,剂量过大或药物在体内蓄积过多时发生的危害性反应，一般比较严重。 特点： 用量大 可预知 应避免,毒性反应,（1）急性毒性（acute toxicity）因使用剂量过大而立即发生的毒性作用。多损害循环、呼吸、神经系统功能。 （2）慢性毒性（chronic toxicity）长期用药因药物蓄积而逐渐发生的

4、毒性作用。常损害肝、肾、造血器官、内分泌器官。,(3)特殊毒性(special toxic reaction)，也称“三致反应”，是药物损伤细胞遗传物质所致的特殊毒性作用或潜在性毒性作用 致癌 (carcinogenesis)、 致畸 (teratogenesis)、 致突变 (mutagenesis),药物使DNA分子中的碱基对排列顺序发生改变，造成基因变异,突变发生在胚胎细胞，影响正常生长发育，使之畸变。,突变发生在体细胞，在个体导致肿瘤形成,3. 后遗效应（residual effect） 停药后血药浓度已降至阈浓度以下时所残存的生物效应。,4. 停药反应（withdrawal reac

5、tion，回跃反应，停药反跳） 用药过程中突然停药或减量太快，使原有疾 病加重的现象。,5. 变态反应（allergic reaction）,特点：,异常免疫反应 半抗原或全抗原 与剂量无关 与药物原有效应无关 药理性拮抗药无效,致敏物：药物 代谢产物 杂质,少数经过应用某药致敏的病人对该药发生的一种特殊反应,6. 特异质反应（idiosyncrasy）特异质病人对某种药物反应异常增高，应用小剂量即出现剧烈的药物反应甚至中毒症状。 特点： 非免疫反应 高敏体质,与剂量有关 症状与药物固有作用有关 药理性拮抗药有效,第二节 药物剂量与效应关系,Dose-effect relationship（量

6、效关系）：在一定范围内，药物剂量与效应之间的规律性变化。 Dose-effect curve（量效曲线）以药理效应的强度为纵坐标，药物的剂量或浓度为横坐标作图，得出的曲线，即为量效曲线。,A：药量用真数剂量表示；B：药量用对数剂量表示； E：效应强度；C：药物浓度,量反应的量效曲线,阈值,Slope,ED50,50%,效价强度 Potency,效价强度与效能的比较,频数分布曲线,累加量效曲线,质反应,质反应量效曲线的意义,半数有效量(50% effective dose, ED50) 能引起50最大效应（量反应）或50阳性反应（质反应）时的药量。 半数致死量(50% lethal dose,

7、LD50) 能引起50动物死亡的药量。 治疗指数(therapeutic index, TI) 评价药物安全性,1. 治疗指数（Therapeutic Index, TI）,安全性评价指标,2. 安全范围 ED95 LD5之间的距离，或LD1/ED99。其距离越大越安全。,安全范围较治疗指数更可靠。,100,400,Therapeutic Index,400,100,概率单位,ED50,LD50,50,A药,B药,药物剂量,% of Emax,99,治疗指数：A=B 安全范围：AB,ED99,ED99,A药,A药,B药,B药,LD1,LD1,1,第三节 药物与受体Interaction of

8、Drug and Receptor,内源性配体,药物和特异性受体结合方式: (1) 离子键（ ionic bonds ） (2) 氢键（ hydrogen bonds ） (3) 范德瓦尔斯力（ Van der Waals forces ） (4) 共价键（ covalent bonds ）,Receptor,药物,3、二态模型学说 (two-model theory),三、受体与药物的相互作用,(一)关于药物与受体相互作用的学说,1、受体占领学说(occupation theory),2、速率学说(rate theory),三、受体与药物的相互作用 受体结合量与效应的关系： D+R DR E

9、,受体相对结合量（DR / RT）决定效应的相对强弱（E/Emax）,E DR D Emax RT KD+D,=,=,KD值为EC50时的药物浓度值,D = 0,效应为,0,D,K,D,DR / R,T,= 100%,达最大效应,DR / R,T,= 50%,即,EC,50,时，,K,D,= D,与受体结合的能力 作用强度 KD反映亲和力大小 KD与亲和力成反比 pD2(亲和力指数, =-logKD) :产生50%最大效应时的激动剂的摩尔浓度的负对数(EC50的负对数)。 与亲和力成正比,亲和力 (Affinity),100% -100%,内在活性 (Intrinsic activity, )

10、,药物与受体结合后产生效应的能力 激活受体的能力 效能,=100%:0100%:=0: = -100%: -100%0:,激动药(agonist ) 或 完全激动药(full agonist),部分激动药(partial agonist),拮抗药(antagonist),反向激动药(inverse agonist) 或 超级拮抗药(superantagonist) 或 负性拮抗药(negative antagonist),部分反向激动药(patial inverse agonist),1）两药亲和力相等时，最大效能取决于内在活性。,E(%),E(%),-logC,-logC,50,50,pD2

11、,2）两药内在活性相等时，效价强度取决于亲和力。,四、作用于受体的药物分类,激动药 (agonist) 有较强的亲和力又有较强的内在活性（ 1）的药物。 部分激动药（partial agonist）：有较强的亲和力但内在活性较弱(1)的药物。 拮抗药 (antagonist) 有较强的亲和力但无内在活性（0）的药物。,降低其亲和力，而不改变内在活性（ Emax不变） 增加激动药剂量后量效曲线平行右移,竞争性拮抗药 (Competitive antagonist),与激动药竞争同一受体，可逆性结合,竞争性拮抗药的作用强度通常用pA2表示，,E,logC,激动药,低浓度拮抗药,高浓度拮抗药,非竞争

12、性拮抗药(noncompetitive antagonists),非竞争性拮抗药多指拮抗药与受体结合是相对不可逆的，它能引起受体构型的改变，从而干扰激动药与受体的正常结合，而激动药不能竞争性对抗这种干扰。 pD2是非竞争拮抗剂的亲和力参数 。,激动药,低剂量拮抗药,高剂量拮抗药,E,logC,部分激动药(partial agonist),【特点】 KD值不小， 0100%，具 有激动药和拮抗药的双重特性。,受体的调节,受体与配体作用过程中，其有关的受体数目、亲和力和效应力的变化。,受体脱敏(receptor desensitization)： 长期 激动药 敏感性、反应性,特异性脱敏与非特异性

13、脱敏,受体增敏(receptor hypersensitization) 激动药水平降低 长期用拮抗药,下调和上调（受体密度改变）,七、受体的调节 维持机体内环境稳定,1.向下调节(down regulation)： 长期用激动药 受体数减少 疗效减弱 脱敏(desensitization) 如 异丙肾上腺素 治疗哮喘,2.向上调节(up regulation)： 长期用拮抗药 受体数增加 停药反应 增敏（hypersensitization） 如：普萘洛尔,思考题 1. 什么是药物作用、药理效应？药理效应选择性与药物作用特异性的关系？ 2. 药理效应与疗效、副反应之间的关系？ 3. 从药物的

14、量-效曲线可获得哪些重要信息？ 4. 治疗指数和安全范围的内涵？ 5. 反映激动药内在活性和亲和力的参数？,药物的剂量与效应,作用强度,无效量,最小有效量,常用量,极量,最小中毒量,最小致死量,中毒量,致死量,安全范围,剂量过小，在体内达不到有效浓度,刚能引起效应的最小药量（阈剂量）,有效量,能引起最大效应而不至于中毒的剂 量，是安全剂量的极限。,药物引起毒性反应的最小剂量,能够引起死亡的最小剂量,受体占领学说 由Clark于1926年提出：受体必须与药物结合才能被激活并产生效应。效应的强弱与被占领的受体数量成正比，全部受体被占领时出现最大效应。,实际上，占领同样比例的受体，但产生的效应相差甚

15、远。 Ariens(1956年)对经典的受体学说提出了修正。药物需具内在活性(intrinsic activity)，方具产生效应的能力。,受体占领学说修正一,受体占领学说修正二 问题：根据受体占领学说，受体结合的量 效曲线应与药理效应的量效曲线相重合。 但实际上许多药物只需与一部分(甚至 是很少的一部分)受体结合，就能产生最 大效应。作用于同一受体的不同药物， 产生相同效应时所占领的受体数或比例是 不同的。,学说修正 为了解决上述矛盾，引进储备受体（Spare receptor)概念。 用储备受体能较好地解释激动药和拮抗药的差异。,速率学说 由Paton于1961年创立。该学说认为药物 作用最重要的因素是药物分子与受体结合 和分离的速度，即药物分子与受体碰撞的 频率。药物作用的效应与其占有受体的速 率成正比。,二态模型学说 该学说认为受体的构象分活化状态