恶性胸腔积液诊断与治疗

1、恶性胸腔积液诊断与治疗专家共识,1,.,LOREM IPSUM DOLOR,在广州呼吸疾病研究所钟南山院士、北京协和医院呼吸科朱元珏教授、解放军总医院呼吸科刘又宁教授的指导下，由我国20多名呼吸病专家深入讨论制定的首部“恶性胸腔积液诊断和治疗专家共识”近日在中华内科杂志2014年第3期正式发表。,2,.,胸腔积液的常见病因,感染性胸腔积液 1. 结核性胸膜炎 2. 结核性脓胸 3. 肺炎旁胸腔积液及脓胸 4.胸膜放线菌病 5.胸膜白念珠菌病 6.胸膜阿米巴病 7.肺吸虫性胸膜炎 8.恙虫病性胸膜炎,恶性胸腔积液 1.肺癌合并胸膜转移 2.乳腺癌合并胸膜转移 3.恶性淋巴瘤 4.恶性胸膜间皮瘤

2、5.梅格斯（meigs）综合征,3,.,结缔组织病及变态反应性疾病 1.风湿性胸膜炎 2.结缔组织病并发胸膜炎 3.嗜酸性细胞增多性胸膜炎 其他原因的胸腔积液 1.胆固醇性胸膜炎 2.乳糜性胸腔积液 3.血胸或血气胸 4.其他,漏出性胸腔积液 1.充血性胸腔积液 2.肝硬化 3.低蛋白血症 4.肾病综合征 5.粘液性水,4,.,MPE的定义,恶性胸腔积液（malignant pleural effusion， MPE）是指原发于胸膜的恶性肿瘤或其他部位的恶性肿瘤转移至胸膜引起的胸腔积液。目前国内外尚缺乏MPE流行病学的调查研究资料，据统计，美国每年MPE的患者数超过150000人。,5,.,6

3、,.,恶性胸腔积液发生机制,任何原因造成了胸膜毛细血管内压、胶体渗透压、毛细血管通透性与胸腔内压力的改变，均可产生胸腔积液。恶性肿瘤引起胸水的机理主要包括以下几点： 1影响淋巴管的回流是形成MPE的主要机制。 2 原发性或继发性胸膜肿瘤侵犯胸膜或胸膜种植、肿瘤阻塞支气管引起阻塞性肺炎或肺不张（可使胸腔内压进一步降低）. 3 肿瘤通过刺激胸膜产生的炎症反应导致伴发胸膜炎，可使脏层、壁层胸膜毛细血管通透性增加，这是发生癌性胸水的主要原因之一液体渗出增多，从而产生胸腔积液。 4低蛋白血症，从而致胸膜毛细血管内胶体渗透压降低，从而产生胸腔积液。,7,.,MPE的病因,几乎所有肿瘤均可出现MPE,肺癌最

4、常见,约占MPE的1/3。 乳癌居第二位。 淋巴瘤也是导致出现MPE的重要原因。 卵巢和胃肠道的肿瘤也可引起MPE，但较少见。 约5%10%的MPE找不到原发肿瘤。,8,.,预后,出现MPE表明肿瘤播散或已进展至晚期，患者预期寿命将显著缩短。MPE从确立诊断开始计算，中位生存期为3-12个月，这与原发肿瘤类型和分期有关。 已有证据显示，肺癌所致MPE患者生存期最短，卵巢癌所致MPE生存期最长，无法找至原发灶的MPE患者生存期介于上述两者之间。,9,.,MPE的诊断,临床表现 影像学检查 诊断性胸腔穿刺术 闭式胸膜活检术 内科胸腔镜检查术 外科活检术 支气管镜检查术,10,.,LOREM IPS

5、UM DOLOR,共识里首先强调，确定MPE诊断的“金标准”是在胸水细胞沉淀中找至恶性细胞，或在胸膜活检组织中观察至恶性肿瘤的病理变化。,11,.,临床表现,大部分MPE患者均有临床症状，但约25%的患者也可无症状，通过体检或X线胸片检查偶然发现MPE。 呼吸困难是最常见的症状，反映出胸壁顺应性下降、同侧膈肌活动受限、纵隔移位和肺容积减少。 胸痛不常见，是否出现胸痛通常与恶性肿瘤累及壁层胸膜、肋骨及其他肋间组织结构有关。恶性胸膜间皮瘤患者常可胸痛，多局限在病变部位，一般表现为钝痛。 MPE患者出现咯血高度提示为支气管源性肿瘤。 除呼吸系统症状外，常伴有体重减轻、乏力、食欲减退等全身症状，晚期可

6、出现恶病质。 既往病史亦很重要，如吸烟史、职业暴露史，尤其是石棉或其他致癌物质的接触史等。,12,.,影像学检查,胸片可表现中至大量胸水(5002 000 ml)，其中约10%的患者表现为大量胸水（胸水占一侧胸腔的一半以上），约15%的患者胸水 500 ml。大量MPE的患者如果纵隔未向对侧移位，提示纵隔固定、支气管主干被肿瘤堵塞而出现肺不张、或胸膜广泛浸润（常见于恶性胸膜间皮瘤）。 CT有助于发现恶性肿瘤患者少量MPE，有助于判断MPE是否伴有纵隔淋巴结转移，并能对潜在的肺实质病变进行评估。CT发现胸膜斑提示患者曾有石棉暴露史。 超声检查有助于了解MPE患者的胸膜受累情况，并有助于少量MPE

7、胸腔穿刺术的定位，从而减少胸腔穿刺术的并发症。 MRI对MPE的诊断价值有限，但MRI可能有助于评估肿瘤侵袭纵隔或胸壁范围。 初步的研究显示，氟脱氧葡萄糖正电子发射CT扫描（PET-CT）对MPE具有良好的预测价值，但有待更多的循证医学证据支持。,13,.,诊断性胸腔穿刺,胸穿无绝对禁忌证。 相对禁忌症包括少量胸水(侧卧时胸水至胸壁厚度50 000/ul)患者出血的机会。 胸穿的主要并发症包括胸膜反应、气胸、出血、感染及脾脏或肝脏的刺伤。,14,.,LOREM IPSUM DOLOR,当考虑MPE时,须行胸穿并行以下检查:有核细胞计数分类、总蛋白、LDH、葡萄糖、pH、淀粉酶及肿瘤细胞学。 胸

8、水细胞学检查是确诊MPE最简单的方法。诊断率与病变范围和肿瘤类型等有关,在62%90%之间。多次细胞学检查可提高阳性率。 某些肿瘤标志物如癌胚抗原、细胞角蛋白片段21-1、糖类抗原（如CA125、CA15-3、CA19-9等）有助于MPE的诊断。这些可溶性指标的敏感度普遍不高，多为40%-60%，但特异度相对较高，可达到80%-90%，因此具有一定的参考价值。联合检测多种肿瘤标志物可提高其诊断效率。 其他方法如免疫组化染色和染色体分析可辅助诊断。但因敏感性及特异性低,不能作为确诊手段。染色体分析在白血病和淋巴瘤诊断中有帮助。,15,.,渗出性胸腔积液与漏出性胸腔积液的鉴别诊断表,渗出性胸腔积液

9、,漏出性胸腔积液,病因,炎症性（ I感染、II恶性肿瘤 结缔组织病、变态反应性疾病 其他）,非炎症性（充血性心力衰竭、肝硬变或低蛋白血症等使静脉压增高或胶体渗透压下降而体液渗出）,病例 多为一侧 多为双侧,外观,颜色深，多混浊，浆液纤维素色，脓性，血性，乳糜性、草绿色或绿色,透明或微混，浆液状，无色或淡黄色,凝固性,能自凝，沉淀多,不自凝，沉淀少,pH 6.990.12 7.10 0.25,比重 1.018 1.017,Rivalta 阳性 阴性,反应,16,.,总蛋白量 30g/L 25g/L,胸腔积液总蛋白/血总蛋白0.5 12g/L,白细胞计数 0.5 109/L 0.1 109/L,细

10、胞分类 以淋巴细胞为主， 以淋巴细胞、间皮细胞为主，,亦可以中性粒细胞为主,后者不超过1520%,LDH 200U/L 200U/L,胸腔积液(LDH) 0.6 0.6,/血清(LDH),葡萄糖 明显低于血糖 3.34mmol/L,胸腔积液葡萄糖 1,/血清葡萄糖,溶菌酶 200g/L 200g/L,细菌 或可找到结核杆菌 ,或其他病原菌,17,.,结核性胸膜炎与恶性胸腔积液的鉴别(1) 结核性胸膜炎 恶性胸腔积液 年龄 青、少年多见 中、老年多见 病例 多为一侧 多为一侧 PPD试验 阳性 阴性 胸腔积液量 多为中、少量 多为大量，抽吸后生 长快 胸腔积液颜色 草黄色 多为血性（90%） 胸

11、腔积液中细胞类型 淋巴C为主，间 大量间皮细胞 皮细胞5% 脱落细胞检查 阴性 可能找到肿瘤细胞,18,.,结核性胸膜炎与恶性胸腔积液的鉴别(2) 结核性胸膜炎 恶性胸腔积液 胸腔积液乳酸脱氢酶 LDH4、 5增高 LDH2增高 （LDH同功酶） 胸腔积液溶菌酶活力 65g/ml 1 LIM45u/L 1 ADA20g/L 胸腔积液CEA/血清 胸腔积液CEA/血清 CEA1 CEA1 胸膜活检 结核肉芽肿 肿瘤组织 CT （一） 肿瘤特征,19,.,酶学检查,乳酸脱氢酶(LDH) 及其同工酶 ： PLDH500 U/L，LDH4 16%，对恶性胸水诊断的符合率为68%，敏感度为81%，特异性

12、为72%22。且恶性胸水以LDH4增高尤为突出，腺苷脱氨酶(ADA) 恶性胸水ADA含量显著低于结核性胸水，以40 U/L为界，40 U/L则MPE可能性大，50U/L则结核性胸腔积液可能性大23。97.9%恶性胸水低于此值，而结核性胸水均超过此值。以35 U/L为临界值，恶性胸水的阳性率为93.2%。以PADA/SADA1为界，恶性胸水的阳性率为100%。,20,.,恶性胸水铁蛋白含量显著升高，其中肺癌胸水铁蛋白含量又高于其它肿瘤。以500mg/L为恶性胸水的临界值，其敏感性为80%，特异性为90.1%；以1000 mg/L为界，其敏感性和特异性分别为76%和93.8%。故作者提出铁蛋白50

13、0 mg/L应怀疑恶性，1 000 mg/L有助于恶性胸水的诊断,铁蛋白,21,.,恶性胸水CEA含量明显高于其SCEA和良性组。采用不同的临界值其诊断率各异。以510g/L为界值，其敏感性为55%77%，特异性为95%100%32。以PCEA12 g/L诊断腺癌的敏感性为92.6%，特异性为100%。以PCEA/SCEA1.5为诊断恶性胸水的临界值，其敏感性为93.5%，特异性为93.3%，正确诊断率为93.5%33。说明PCEA/SCEA比值对恶性胸水诊断更有参考价值。,癌胚肮原(CEA),22,.,CA15-3 以胸水CA15-3 29 U/ml为界，诊断腺癌的敏感性为49%，特异性为9

14、7%32。以16 U/ml为界，诊断恶性胸水的敏感性为38%，特异性为100%。尤其对乳腺癌所致胸水诊断意义较大。,23,.,要确立MPE诊断尚须做下列检查：胸腔积液的细胞学检查：大约50的MPE患者基于第一次胸穿标本的细胞学检查获得阳性结果，基于第二次胸穿标本的细胞学检查又可增加10的阳性率,连续检查3次，则阳性率可提高到90%。通过胸腔镜，可直接观察或和切取病变，并进行快速病理检查，诊断准确率几乎可达100。,24,.,闭式胸膜活检,闭式胸膜活检术的禁忌证包括出血倾向、正在接受抗凝治疗、胸壁感染及患者不配合等。 主要并发症有气胸、血胸和胸膜反应等。 闭式胸膜活检术对MPE诊断的敏感度低于细

15、胞学检查，其诊断率为40%-75%。 有研究显示，细胞学检查阴性的MPE患者仍有7%-12%可通过闭式胸膜活检术确诊。,25,.,内科胸腔镜,由于内科胸腔镜检查可获取更大、更具有代表性的病变组织，因此比闭式胸膜活检术更利于对胸膜恶性肿瘤做出较早期诊断、组织学分类及临床分期。 有研究显示胸腔镜的诊断率高于细胞学和胸膜活检的联合检查。三者联合的诊断率为97%。胸腔镜在各种类型MPE中诊断敏感性类似。 胸腔镜还可发现胸膜肥厚、串珠样病变、钙化等异常变化，此时可考虑良性石棉性胸水，并排除间皮瘤或其他恶性疾病。 经内科胸腔镜检查后，90%以上的胸腔积液将得至明确的病因诊断。极少数患者胸腔镜检查后仍难以确

16、诊，可考虑行外科活检术包括外科胸腔镜术或开胸活检术。,26,.,外科活检术,外科活检术可采用胸腔镜或开胸两种方式。 行外科胸腔镜通常需要全麻和单肺通气。由于术中单侧肺通气，因此外科胸腔镜的可视范围比内科胸腔镜广阔，可同时进行诊断与治疗操作。 患者不能耐受单肺通气是外科胸腔镜活检术的禁忌证，此时应考虑开胸活检术。 术前胸片或超声检查发现明显的胸膜粘连则应行开胸活检术。,27,.,支气管镜检查术,当怀疑存在肺内占位、出血、肺膨胀不全、支气管黏膜病变或大量胸水无纵隔移位时则应行支气管镜检查术。 当治疗性胸穿后肺仍不能复张时,在胸膜固定术前也应行纤支镜检查,除外支气管内堵塞。,28,.,MPE的治疗,

17、MPE的诊断一旦明确，应尽早考虑姑息治疗。治疗的主要目的是减轻呼吸困难症状。 MPE治疗方案的选择取决于多种因素，包括患者的症状和体能状况、预期生存时间、原发肿瘤类型及对全身治疗的反应、胸水引流后肺复张程度等。 治疗方法包括临床观察、治疗性胸腔穿刺、肋间置管引流及胸膜固定术、门诊长期留置胸腔引流管、胸腔镜、及其他治疗等。,29,.,胸腔穿刺术 适用于： 病人体质较弱，不可能耐受其他治疗。 MPE患者急需缓解呼吸困难、胸闷等症状等。 预计生存时间较短者。,创伤性治疗,30,.,胸穿应注意：抽液的量应限制在1500 mL以内，速度并不能过快，以免造成复张性肺水肿。胸穿放液后平均胸水重新集聚的时间最

18、短者4d，30d复发率为98。而且反复的胸穿抽液可产生胸壁种植及侵犯，并导致蛋白质及电解质的大量丢失，感染机会增多，甚至造成气胸、血胸、包裹性积液等并发症，加速病情恶化。,31,.,胸腔闭式引流术很少单独使用于治疗MPE，的胸腔闭式引流术有效率范围为1140，即很少能使MPE获得长期的控制，多与胸膜固定术联合应用。此法适于积液生长较快、液体粘稠度较高、需反复引流者，由于引流管管腔较大，胸腔积液较易引流、不易阻塞，其缺点是损伤大、易感染、局部疼痛比较明显，拔管后胸腔内液体容易从胸部插管处外溢。,胸腔插管闭式引流术,32,.,此法是目前治疗恶性胸腔积液最常用及合适的方法，其硅胶管的外径仅为34毫米

19、左右，适合注射各种药物，创伤小、感染机会小且疗效高，适于恶性胸腔积液尤其是胸腔积液量大者，不适合于胸膜增厚较明显者。,胸腔细管插管闭式引流术,33,.,主要用于顽固性MPE。这种方法是将中间带有一泵腔的细管通过手术置于胸腹部皮下组织内，一端在胸腔、一端在腹腔，而泵腔有2个向腹腔开放的单向瓣膜，从体表面每按动泵一次即有1.5ml胸液转移至腹腔，病人只需每日挤压分流器的泵4次，每次10分钟，胸水便会自动地从胸膜腔流入腹膜腔，通过大面积腹膜吸收，达到控制胸水的目的。,胸、腹腔分流术,34,.,胸膜切除术在过去主要是通过开胸切除壁层胸膜，其胸水控制率可达100。但由于有较多的并发症以及MPE患者生存时

20、间在6个月左右，电视胸腔外科扩大了胸膜切除术的指征，但死亡率仍较高，30d胸水控制率100，围手术30d死亡率达10，,胸膜切除术,35,.,胸腔内化疗,36,.,通过胸腔内化疗可以刺激胸膜造成化学性胸膜炎致胸膜粘连，起到胸膜固定术的作用，还可通过化疗药物直接杀灭癌细胞，达到消除胸水的目的。,37,.,顺铂（DDP) DDP是一种广谱、高效的化疗药物，渗透力强，胸腔给药副作用轻。顺铂胸腔内灌注是目前治疗恶性胸腔积液首选且有效的方法之一。胸水内药物浓度是血浆的1220倍。胸腔穿刺排尽胸水后，将DDP40mg/m2用生理盐水3040ml溶解后注入患者胸腔，每周1次,3次为一疗程，总的疗效为6080

21、。具有疗效好，毒副反应少, 患者能耐受等特点 。,38,.,卡铂是第二代铂络合物，其抗癌活性与顺铂类似，但毒副反应较少。可引起靶细胞DNA的链间及链内交联，阻止其螺旋解链，从而破坏DNA，抑制肿瘤细胞的生长, 可直接杀伤癌细胞，而且可以溶栓再通小血管和淋巴管、促进积液吸收。其腔内注射治疗胸腔积液的有效率在50%80%之间，常用剂量为300500mg+生理盐水20ml腔内注射,卡铂,39,.,博莱霉素本身是一种抗癌抗生素，其控制胸腔积液的作用主要和其具有类似硬化剂的作用有关。在这方面，欧美研究较多，常用剂量为60U，增大剂量可使疗效提高，但也可相应增加其毒性，尤其是老年人。临床观察其30d有效率

22、约6080,博莱霉素,40,.,生物免疫治疗,41,.,白细胞介素-II,白细胞介素-II能够显著地增强T细胞、B细胞、巨噬细胞、NK细胞的免疫功能，又能诱导新型的杀伤细胞LAK细胞和激活肿瘤浸润性淋巴细胞(TIL)，并与其他多种细胞因子之间有协同增强免疫功能的作用。胸腔内每次注入rIL-2 200万U, 12次/W,连用23周, 其有效率为70%90.9%,42,.,干扰素(Interferon，INF),干扰素具有激活自然杀伤细胞和吞噬细胞的功能，常和化疗药物合用可以显著提高疗效，用量常在数十万单位至上百万单位不等。其有效率为64.29%89.4%, 有效缓解时间214月,平均缓解期为6.

23、5月。,43,.,肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)和淋巴因子激活的杀伤细胞(LAK),从目前研究证实，从恶性胸腔积液中分离自体TIL和LAK体外扩增34周，重新输入胸腔，对恶性胸水的治疗总有效率达到80以上。胸液TIL经体外培养34周,扩增达741000倍,扩增后的CD4+/CD8+比例及细胞毒活性明显增高;经TIL治疗后胸液中CEA水平不同程度下降,ADA活性升高,部分患者胸水癌细胞消失。,44,.,胸膜固定术,45,.,滑石粉(Purifide talc),首次采用滑石粉胸腔内用药治疗恶性胸腔积液，是在1935年，至今已有60余年历史，滑石粉以其价格低廉、应用方便、疗效肯定等特点，是较理想的粘着

24、剂，应用最为广泛，目前仍在使用。 滑石粉使用方法有两种：一种是将滑石粉10g加生理盐水150 mL制成滑石粉浆注入胸腔；另一种方法是经传统的胸腔镜将滑石粉剂直接喷撤于胸膜表面，文献报告其30d控制率在90以上。,46,.,中医药治疗恶性胸水,47,.,中药制剂的应用,用榄香烯乳注射液200mg/m2,每周注射1次,连用12周。结果表明,该制剂对恶性胸腔积液的有效率为77.6%。 康莱特乳剂抽尽积液后注入康莱特乳剂100ml/次。 鱼腥草注射液 香菇多糖,48,.,中药外治,中药外敷治疗恶性胸水的机理可能是通过中药化瘀消癥，芳香开窍，攻逐水饮等作用来改善肿瘤引起的血管、淋巴管的压迫情况，使引流通畅，从而有利于胸腔积液的吸收。同时中药外敷对改善肺通气功能有一定作用，如对气急、胸痛的改善等。动物实验证明皮肤透皮吸收良好，对西医方法治疗无效者仍可继续发挥作用。,49,.,李佩文教授从1985年起探讨用中药外敷治疗胸、腹水的方法，以健脾利水、温阳化瘀为主要治法，筛选出有效药物研制而成消水膏。具体药物及方法：生黄芪60g，牵牛子20g，