帕金森病的研究进展.ppt

1、帕金森病的研究进展暨治疗指南（第二版）解读,导言,帕金森病（Parkinsonism，PD)是一种中老年常见的运动障碍疾病，以黑质多巴胺能神经元变性缺失和路易小体形成为病理特征，临床表现为静止性震颤，运动迟缓，肌强直和姿势步态异常等自从年英国医生James Parkinson首先描述起，到现在已经经历了四次认识上的飞跃但科研工作者对它的研究一直是医学界的热点近年，研究的进展体现在基础和临床等多个方面，有着许多突破性的成就,四次认识上的飞跃,第一次：帕金森医生对该病的细致观察和描述； 第二次：认识到中脑，黑质细胞变性和纹状体多巴胺减少是产生症状的主要原因，并导致了应用左旋多巴治疗的新纪元； 第三

2、次：Lang-ston等医生发现人工合成的神经毒物甲基苯基，四氢吡啶（）产生帕金森症，为寻找环境致病因子打开局面； 第四次：世纪年代中期相继发现了一些与相关的基因突变，掀起了基因致病因子在发生中作用的研究热潮,基础研究进展 病理生化 病因及发病机制 动物模型 临床研究进展 临床表现 药物及外科治疗 基因治疗,PD状态下，黑质致密部(substantia nigra pars ompact，SNc)中多巴胺(dopamine，DA)能神经元变性，进而导致纹状体中DA水平降低,进一步引起整个基底神经节环路功能的改变 ：黑质内残留的多巴胺能神经元胞体内出现特征性的 “路易小体”。纹状体内D1和D2受

3、体出现超敏现象，且密度增加!。蓝斑(Locus ceruleus，LC)中去甲肾上腺素(noradrenaline，NA)能神经元的大量丧失，导致黑质、伏隔核、下丘脑和边缘系统等脑区NA含量明显减少。PD患者脑中壳核、苍白球等组织中5 羟色胺(5-hydroxytptamine，5-HT)含量也减少。,世纪年代，利血平动物模型，模型 世纪年代，旋转模型 世纪年代，模型 世纪年代，实验性免疫介导的黑质损伤模型 世纪，根据研究的目的及方法，选用不同的动物模型进行研究,鱼藤酮鼠模型,异动症鼠模型,引起黑质能神经元变性的机制一直是探讨的课题，主要的研究学说如下： 1.氧化应激反应性氧分子极不稳定，具有

4、很强的毒性， 易与细胞的一些 组成成分相结合而将其氧化 。研究发现，PD患者中有大量的脂质过氧化反应和DNA被氧化损害后所形成的产物 ，因此推测这个过程在PD状态下可能是增强的。 2.谷氨酸毒性 谷氨酸在PD等慢性神经系统损伤性疾病 中发挥间接毒性作用，这就是“间接兴奋性毒性假说”。根据此假说，如果细胞不能维持正常的膜电位，则易遭受兴奋性毒性损伤 。实验证明，不管是在体还是离体情况下，阻断线粒体呼吸链都会引起兴奋性毒性损伤。已有报道显示，PD患者SNe神经元的线粒体确实存在异常。 3.线粒体功能缺陷 具有毒性的1一甲基一4一苯基吡啶离子 (1-methyl一4一phe“ylpyridinium

5、，MPP )可用于制备PD模型。它 可与线粒体传递链复合体I结合而阻断线粒体的呼吸，也可被转运至血小板，抑制复合体I 。在PD患者的黑质中发 现复合体I的话性显著降低 。,4. 细胞凋亡 PD大鼠SNc发现凋亡的细胞核，这可能是由于谷氨酸的兴奋性毒性作用所诱发 。细胞培养发现，线粒体复合体I抑制剂可诱发凋亡，而PD患者恰恰缺乏线粒 体复合体I 。所以，有人推测PD患者黑质神经元的线粒体复合体I活动减少可能使sNc细胞更易出现凋亡。 5.遗传因素 在意大利、希腊和德国的几个家族聚集性PD病患者体内发现4号染色体上n一共核蛋白基因发生突变,但是在占绝大多数的散发的PD患者中并未发现该基因突变现象。

6、因此遗传因素在PD发病中的作用需进一步研究。,目前为止，对大多数散发性和大部分家族性的来说，病因尚不明确流行的理论是大多数是由环境因素和基因因素共同作用的结果最近的流行病学调查显示，老龄，头外伤，长期暴露于除草剂及除虫剂，脑力劳动是发病的危险因子；而长期饮用咖啡则减少其危险性,以往的研究认为，遗传因素主要与家族性PD相关，然而近年的研究发现在散发性PD的发病过程中，遗传因素同样担当重要的角色。 中山大学附属第一医院基于目前已被克隆并与家族性PD密切相关的6个基因(dsynuclein、UCH-L1、LRRK2、parkin、DJ-1、jibberPINK1)的突变类型、突变频率、病理特征、临床

7、表型特点以及基于体内外功能研究的致病机制特点对PD遗传学研究的最新进展进行了专题介绍。中南大学湘雅医学院湘雅医院报道了应用变性高效液相色谱技术(DHPLC)检测早发性帕金森综合征parkin、DJ-1、PINK1基因突变。,剑桥大学临床神经科学部剑桥脑修复中WILLIAMS-GRAY CH等教授通过对一些散在的帕金森病患者认知障碍进展的研究，阐述了帕金森病患者早期出现的认知障碍的侧面，并证明帕金森病的痴呆病变可以被步态姿势异常和认知障碍的后皮质区所预知，反映了可能的非多巴胺能的皮质路易小体的病理学基础。 Williams-Gray CH, Foltynie T, Brayne CE, Robb

8、ins TW, Barker RA.Evolution of cognitive dysfunction in an incident Parkinsons disease cohort.Brain.2007 Jul;130(Pt 7):1787-98.,的药物和手术的协同治疗是目前世界医学界已经取得的共识,一药物治疗 1.1治疗原则: 长期服药、控制症状 对症用药、辩证加减 最小剂量、最佳效果 权衡利弊、联合用药,1.2 具体治疗药物 1 左旋多巴加外周多巴脱羧酶抑制剂(复方左旋多巴)包括美多芭和息宁。复方多巴加用了脱羧酶抑制剂，提高 药物疗效，减少左旋多巴用量75 ，而且副作用明显减少。

9、2 多巴胺受体激动剂 常用的有嗅隐亭和培高利特，治疗效能较低。最近有3种新的DA受体激动剂正式用于临 床，即卡麦角林(Cabergoline，Ca)、罗匹尼罗(Ropinimle，R0)和普拉克索(Pramipexole，Pra)。 3 抗胆碱能药通过抑制乙酰胆碱的作用，相对提高多巴胺的效应而缓解症状。包括：苯海索(BenzhexO，安坦，Artane)和开马君。 4 金刚烷胺 本药的作用机制是加强突触前多巴胺的合成和释放，减少多巴胺的再摄取，尚有部分抗胆碱能作用： 5 神经元保护剂 B型单胺氧化酶(MAO2B)抑制剂，可阻断多巴氧化代谢中氧自由基的形成，提高谷胱甘肽过氧化物酶和超氧化物歧化酶

10、的生物活性，拈抗神经元病理性凋亡的发生 ，常用丙炔苯丙胺(depreny)。 6 儿茶酚胺氧位甲基转移酶抑制剂 如答是美，通过抑制左旋多巴在外周的代谢，使血浆左旋多巴浓度保持稳定，增加左旋多巴的进脑量，延长左旋多巴的半衰期和生物利用度，减少症状波动的发生。该类药物与左旋多巴合用可增强后者 疗效，单独使用无效。,二手术治疗 1 脑立体定向手术 通过手术损毁深部脑核团。脑核团立体定位导航系统加磁共振成像技术使手术成功率提高，副作用减少。由于经济、实用且疗效较好，基底节核团毁损术仍是目前外科治疗PD的主要方法。该方法定位准确是关键，选择不同的靶点对临床症状改善程度不同。 2 深部脑刺激术(DBS)

11、用立体定向技术把电极植入丘脑底核或腹正中核或苍白球内侧部3个部位，以高频电流刺激靶点区，达到治疗目的。它的治疗是可逆的，最常见的不良反应是因电流影响了临近的皮质脑干束纤维而发生构语障碍和感觉异常，这些不良反应可因减轻刺激频率而改善。,在所有中枢神经系统疾病中,PD被认为是进行基因治疗的最佳候选病种之一,因此目前神经系统疾病的基因治疗多集中于PD,且取得了不少进展.基因治疗PD主要包括体内直接转基因法和体外体外细胞介导法. 近年国内,上海复旦大学附属华山医院神经外科徐强等教授跟踪观察了外源性EGFP和TH基因修饰骨髓基质细胞源神经干细(BMSCs-D-NSCs)帕金森病猴模型脑内移植.结果表明转

12、染后的BMSCs-D-NSCs在体外及体内均长期表达外源性TH,EGFP基因,基因工程细胞在PD猴脑内存活并发挥治疗作用.,国外, Kaplitt MG 等教授用体内直接转基因法治疗（invevo）帕金森病患者的临床一期实验中，把携带有谷氨酸脱羧酶GAD)的腺伴随病毒(AAV)转载到帕金森病患者的底丘脑核中，观察基因治疗帕金森病的安全性及耐受性结果表明：AAV-GAD转载到帕金森病患者底丘脑核的基因治疗是安全的，可被帕金森病患者耐受的，提示invevo运用于成人大脑内对许多神经变性疾病来说是安全的 Kaplitt MG, Feigin A, Tang C, Fitzsimons HL, Mat

13、tis P, Lawlor PA, Bland RJ, Young D, Strybing K, Eidelberg D, During MJ. Safety and tolerability of gene therapy with an adeno-associated virus (AAV) borne GAD gene for Parkinsons disease: an open label, phase I trial.Lancet. 2007 Jun 23;369(9579):2097-105.,展望,尽管作为医学界的热点研究对象，科研工作者一直在对进行多方面的究但是仍然存在许多

14、问题未彻底解决阐明的病因与发病机制，建立客观和可靠的诊断手段，寻找有效而副作用少的治疗药物与治疗技术，仍然是世纪神经科学领域的重要研究方向之一,中国帕金森病治疗指南2009版,背景 帕金森病( Parkinson s disease , PD) 又名震颤麻痹，是一种常见的中老年神经系统变性疾病。随着人口的老龄化，其发病率呈逐年上升，给家庭和社会都造成了负面影响。,中国帕金森病治疗指南2009版,背景 从1817 年詹姆士帕金森首次描述PD 至今，人们对PD 的认识已有193 年。最近的30 余年，尤其是近10 多年，无论是对PD 发病机制的认识还是对治疗手段的探索，都有了长足的进步。,中国帕金

15、森病治疗指南2009版,背景 中华医学会神经病学分会在1998 年提出原发性PD 治疗的建议，帕金森病及运动障碍学组在2006 年制定首部中国PD 治疗指南，对规范国内PD 的治疗起到了重要的作用。近3 年，国外在该治疗领域又有了较多的进展和新认识，为了更好地适应其发展以及更好地指导临床实践，PD 治疗指南2009出台了。 。,治疗原则,一、综合治疗 对PD 的运动症状和非运动症状应采取综合治疗，包括药物治疗、手术治疗、康复治疗、心理治疗及护理等。 药物治疗作为首选，是整个治疗过程中的主要治疗手段，而手术治疗则是药物治疗的一种有效补充手段。 目前应用的治疗手段，无论药物或手术只能改善症状不能阻

16、止病情的发展，更无法治愈。因此，治疗不能仅顾及眼前而不考虑将来。,治疗原则,一、综合治疗 以达到有效改善症状，提高生活质量为目标，坚持“剂量滴定”、“以最小剂量达到满意效果”。治疗应遵循一般原则也应强调个体化特点：不同患者的用药选择不仅要考虑病情特点，还要考虑患者的年龄、就业状况、经济承受能力等因素。 尽量避免或减少药物的副作用和并发症，药物治疗时特别是使用左旋多巴不能突然停药，以免发生左旋多巴撤药恶性综合征。,早期PD的治疗,一、何时开始用药: 疾病早期若病情未影响患者的生活和工作能力，应鼓励患者坚持工作，参与社会活动和医学体疗，可暂缓给予症状性治疗用药; 若疾病影响患者的日常生活和工作能力

17、，则应开始症状性治疗。 尽量推迟左旋多巴的治疗减少L-dopa代谢产生的氧自由基对神经细胞的损害，而产生长期的运动并发症和加速疾病的进展。,多数医生的选择：,在病人发生运动功能障碍时给药。 功能障碍的含义（应个体化 ）： 症状影响的是优势手还是非优势手 症状影响就业或工作能力 少动症状显著、步态障碍、姿势障碍者 病人和医生的治疗哲学,早期PD的治疗,二、首选用药原则 :(1) 65 岁的患者且不伴智能减退可选择:非麦角类DR 激动剂;MAO-B 抑制剂或加用维生素E;金刚脘胺，若震颤明显而其他抗PD 药物效果不佳则可选用抗胆碱能药;复方左旋多巴+儿茶酚氨氧位甲基转移酶(COMT) 抑制剂，即S

18、talevo; 复方左旋多巴一般在、方案治疗效果不佳时加用。 首选药物并非完全按照以上顺序，需根据患者的不同情况，选择不同方案。,若由于经济原因不能承受高价格的药物，则可首选方案;若因特殊工作之需力求显著改善运动症状，或出现认知功能减退则可首选或方案，或可小剂量应用、或方案，同时小剂量合用方案。,(2) 大于65 岁的患者或伴智能减退:首选复方左旋多巴，必要时可加用DR 激动剂、MAO-B 或COMT 抑制剂。 苯海索因有较多副作用尽可能不要用，尤其老年男性患者，除非有严重震颤井明显影响患者的日常生活能力。,早期PD治疗：药物,一、抗胆碱能药:主要有苯海索，用法1 -2 mg，tid 。主要适

19、用于有震颤的患者，无震颤的患者一般不用，尤其老年患者慎用，狭角型青光眼及前列腺肥大患者禁用。,早期PD治疗：药物,二、金刚烷胺:用法50 -100 mg， 2 -3 次/d 。对少动、强直、震颤均有改善作用，对伴异动症患者可能有帮助。肾功能不全、癫痛、严重胃溃疡、肝病患者慎用，哺乳期妇女禁用。,早期PD治疗：药物,三、复方左旋多巴(苄丝肼左旋多巴、卡比多巴左旋多巴) : 初始剂量62.5 mg-125mg， 2 -3 次/d ， 根据病情而渐增剂量至疗效满意和不出现副作用时的适宜剂量维持治疗，餐前1 h 或餐后1 个半小时服药。 活动性消化道溃疡者慎用，狭角型青光眼、精神病患者禁用。,早期PD

20、治疗：药物,四、 DR激动剂: 优点： 直接作用于受体 循环中的血浆氨基酸不与激动剂竞争性吸收，及转运到脑内。 上市的激动剂半衰期长，提供持续性刺激 不进行氧化代谢，不产生自由基,早期PD治疗：药物,最初作为 LD 的辅助用药用于晚期出现运动并发症的患者。目前大多推崇非麦角类DR激动剂为首选，尤其用于年轻患者病程初期。单用疗效可持续数年，疗效减退后加用LD仍疗效显著，且减少LD副作用。 副作用与复方左旋多巴相似，不同之处是症状波动和异动症发生率低，而体位性低血压和精神症状发生率较高。,早期PD治疗：药物,四、DR激动剂 DR 激动剂有2 种类型，麦角类包括溴隐亭、培高利特。会导致，心脏瓣膜病变

21、和肺胸膜纤维化，现已不主张使用，而培高利特国内已停用。 国内上市的麦角类DR 激动剂:溴隐亭:0.625 mg，每日1 次，每隔5 d 增加0.625 mg，有效剂量3.75-15 mg/d ，分3 次口服。,早期PD治疗：药物,四、DR激动剂 尚未发现非麦角类DR 激动剂有上述副作用。目前国内上市的非麦角类DR激动剂: 吡贝地尔缓释片:初始剂量50 mg，每日1 次，易产生副反应患者可改为25 mg，每日2 次，第2 周增至50 mg ，每日2 次，有效剂量150 mg/d ，分3 次口服，最大不超过250 mg/d; 普拉克索:初始剂量0.125 mg ，每日3 次(个别易产生不良反应患者

22、则为1 -2 次) ，每周增加0.125 mg，每日3 次，一般有效剂量0.50 -0.75 mg ，每日3 次，最大不超过4.5 mg/d,问题：早期PD的药物治疗已起用LD治疗的病人如何处理？,多数医生选择增加激动剂而 不是增加LD剂量，研究证实，这样可以减少运动并发症的危险,早期PD治疗：药物,五、MAO-B 抑制剂:目前国内有司来吉兰，司来吉兰的用法为2.5 - 5. 0 mg ，每日2 次，应早、中午服用，勿在傍晚或晚上使用以免引起失眠，或与维生素E2000 IU合用(DATATOP 方案) 胃溃疡者慎用，禁与5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI) 合用。,早期PD治疗：药物,六、COM

23、T 抑制剂:恩托卡朋或托卡朋。 恩托卡朋每次100 - 200 mg ，服用次数与复方左旋多巴相同，若每日服用复方左旋多巳次数较多，也可少于复方左旋多巴的服用次数，恩托卡朋需与复方左旋多巴同服，单用无效。有可能预防或延迟运动并发症的发生。 副作用有腹泻、头痛、多汗、口干、氨基转移酶升高、腹痛、尿色变黄等。须严密监测肝功能，尤其在用药头3 个月。,中期PD治疗：药物,早期阶段首选DR 激动剂、MAO-B 抑制剂或金刚烷胺/抗胆碱能药治疗的患者，发展至中期阶段，则症状改善已不明显，此时应添加复方左旋多巴治疗; 早期阶段首选低剂量复方左旋多巴治疗的患者，至中期阶段其症状改善也不显著，此时应适当加大剂

24、量或添加DR 激动剂、MAO-B 抑制剂、金刚烷胺或COMT 抑制剂。,晚期PD治疗：药物,主要是处理运动并发症（症状波动和异动症）及非运动症状 晚期PD 的临床表现极其复杂，其中有疾病本身的进展也有药物副作用或并发症的因素参与。需要强调的是，由于对晚期PD 治疗应对乏术，早期治疗对策尤显重要，临床医师应该在治疗初期即考虑长远效果。,晚期PD治疗：症状波动治疗药物,症状波动主要有剂末恶化、开-关现象。对剂末恶化的处理方法有: (1)不增加服用复方左旋多巴的每日总剂量，而适当增加每日服药次数，减少每次服药剂量(以仍能有效改善运动症状为前提)或适当增加每日总剂量(原先剂量不大的情况下) ，每次服药

25、剂量不变而增加服药次数;,晚期PD治疗：症状波动治疗药物,(2) 由标准片换用控释片以延长左旋多巴的作用时间，更适宜在早期出现剂末恶化，尤其发生在夜间时为较佳选择，剂量需增加20% -30% (3 )加用长半衰期的DR 激动剂，普拉克索为B 级证据，溴隐亭不能缩短关期，是C 级证据;,晚期PD治疗：症状波动治疗药物,(4) 加用对纹状体产生持续性DA 能剌激的COMT 抑制剂，其中恩托卡朋为A 级证据； (5)加用MAO-B 抑制剂，雷沙吉兰为A 级证据，司来吉兰为C 级证据； (6) 避免饮食(含蛋白质)对左旋多巳吸收及通过血脑屏障的影响，宜在餐前1 h或餐后1 个半小时服药，调整蛋白饮食可

26、能有效； (7) 手术治疗主要是丘脑底核(STN)DBS 可获禅益，为C 级证据,晚期PD治疗：症状波动治疗药物,“开关”现象的处理较为困难，可以选用口服DR 激动剂或采用微泵持续输注左旋多巴甲酯、乙酯或DR 激动剂(如麦角乙腮等)。,晚期PD治疗：药物,异动症的治疗 异动症又称为运动障碍，包括剂峰异动症、双相异动症和肌张力障碍。,晚期PD的治疗：非运动症状,:PD 的非运动症状包括精神、自主神经功能、睡眠障碍等,晚期PD的治疗：非运动症状,PD精神障碍的治疗原则： 首先考虑依次逐减或停用如下抗PD 药物:抗胆碱能药、金刚皖腊、MAO-B 抑制剂、DR激动剂。 若采取以上措施患者仍有症状，则将

27、左旋多巳逐步减量。 如果药物调整效果不理想或必须以加重PD 症状为代价，就要考虑对症下药（对于幻觉和语妄，可选用氯氮平、喳硫平等；对于易激惹状态，使用劳拉西拌和地西拌最有效。）。,晚期PD的治疗：非运动症状,自主神经功能障碍的治疗 最常见的自主神经功能障碍包括便秘、泌尿障碍和位置性低血压等。,晚期PD的治疗：非运动症状,对于便秘，增加饮水量和高纤维含量的食物对大部分患者行之有效。可以考虑停用抗胆碱能药。乳果糖、龙芸丸、大黄片、番泻叶等治疗有效。 对泌尿障碍中的尿频、尿急和急迫性尿失禁的治疗，可采用外周抗胆碱能药，如奥昔布宁、溴丙胺太林、托特罗定和莨菪碱等;而对逼尿肌无反射者则给予胆碱能制剂(因会加重PD 的运动症状需慎用)。,晚期PD的治疗：非运动症状,体位性低血压患者应增加盐和水的摄入量;睡眠时抬高头位不要平躺;可穿弹力裤;不要快速地从卧位起来;应用-肾上腺素能激动剂米多君治疗有效。 教育患者和家属认识到食物、高温和用力会降低血压。,晚期PD的治疗：非运动症状,睡眠障碍的治疗： 睡眠障碍主要包括失眠、下肢不