抗菌药物的给药方案设计.ppt

1、1,抗菌药物的给药方案设计,2,抗菌药物滥用的后果,耐药菌株迅猛增加 药物不良反应增多 医疗资源浪费 患者经济负担加重 环境污染,3,来自W.H.O 的警告,由于耐药菌株的不断增加，抗生素正在失去它们的临床效应。 在发达国家无效抗生素的使用以及在发展中国家小剂量的使用抗生素 终将导致耐药菌株的不断增长。,( Reuters Health InformationSept.12, 2001）,4,合理应用抗菌药物的概念,合理应用抗菌药物是指在有明确指征的前提下选用适宜的抗菌药物，并采用适当的给药方法（给药途径、给药时间、给药次数、给药顺序、给药速度等）、剂量和疗程，最大限度地发挥抗菌药物的治疗和预

2、防作用，以达到杀灭病原体和（或）控制感染的目的；同时采用各种相应措施防止和减少各种不良反应的发生。,5,抗菌药物疗效的评价,1. 临床疗效：即临床治愈率/有效率。 2. 病原学疗效：病原菌从病灶或血液中的清除率。与抗菌药物的最低抑菌浓度（MIC）和给药方案有关。 目前认为病原菌的清除率更为重要。 只有感染灶内的病原菌被清除，才能达到彻底治愈的目的；同时病原菌被杀灭也防止了耐药菌的产生。感染灶内病原菌不能清除，有可能造成感染的迁延、复发和耐药菌株的产生。,6,合理的抗菌药物给药方案,规范的给药方式意味着足够抗菌药物暴露(Optimum exposure),细菌学清除,细菌学治愈: 临床治愈率高

3、临床症状与体征迅速消失 防止耐药菌的产生与传播,敏感菌 不敏感耐药菌,7,不合理的抗菌药物给药方案,不规范的给药方式意味着没有足够抗菌药物暴露(Sub-optimum exposure),细菌学失败: 临床治愈率低 临床症状与体征逐渐消失 存在治疗失败的危险性 有增加并发症的危险,耐药菌持续存在并繁殖,耐药性的诱导和传播,敏感菌 不敏感耐药菌,8,根据PK/PD原理制订给药方案，可以达到更有效地清除病原菌，提高临床治疗效果，并防止在治疗过程中细菌产生耐药性。,大量研究显示：,9,药物代谢动力学(pharmacokinetics,PK):研究药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄的动力学过程及人体在

4、不同生理病理状态下对这一动力过程的影响。 药物效应动力学(pharmacodynamics,PD):研究药物的作用及作用机制。,时间,浓 度,静态的方法用于评价抗菌药物的体内活性并非完全适当,V,11,评价抗菌药物治疗作用的PK参数,Cmax mg/L：血药峰浓度（maximum plasma concentration） tmax h：给药后达到最高血药浓度的时间，简称达峰时间（time after doing at which maximum plasma concentration is reached） T1/2 h：药物的半衰期（elimination half life of dr

5、ug） AUC mgh/L：药时曲线下面积（area under the plasma concentration time curve） Vd L：表观分布容积（apparent volume of distribution）,12,评价抗菌药物治疗作用的PD参数,MIC mg/L：最低抑菌浓度(minimal inhibitory concentration) MIC50, MIC90, MIC mode, MIC range MBC mg/L：最低杀菌浓度(minimal bactericidal concentration) MBC50, MBC90, Killing effect,

6、Killing Curve MPC mg/L：防突变浓度（mutant prevention concentration） MSW, 突变选择窗(mutant selection window)，即MIC与MPC之间的浓度范围,13,评价抗菌药物PK/PD相关参数,AUC/MIC(AUIC)：药时曲线下面积与MIC的比值 Cmax/MIC：血药峰浓度与MIC的比值 TimeMIC(TMIC) （1）time above MIC(h)：超过MIC的浓度维持时间，用小时表示 （2）timeMIC(%)：超过MIC浓度维持时间占给药间隔时间的百分率（%）,14,PK / PD parameters,

7、（g/mL）,Cmax,MIC,Time above MIC,Cmax / MIC,AUC / MIC,AUC,15,根据抗菌药物PK/PD特点，抗菌药物大致可分为两大类,浓度依赖型抗菌药物 concentration dependent antimicrobial agents 时间依赖型抗菌药物 time dependent antimicrobial agents,16,浓度依赖型抗菌药物,对致病菌的抗菌活性取决于血药峰浓度的高低，而与作用时间关系不密切，即在很大范围内血药峰浓度越高，杀灭致病菌的作用越强。 这类药物通常均具有较长的抗生素后效应(post antibiotics effe

8、ct，PAE),time,Effect,PK/PD,17,浓度依赖型抗菌药物,这类药物可以通过提高血药峰浓度来提高临床疗效。 但对这类药物中治疗窗比较狭窄的药物如氨基糖苷类，应注意在治疗中不能使药物浓度超过最低毒性剂量。,time,Effect,PK/PD,18,浓度依赖型抗菌药物,氨基糖苷类 氟喹诺酮类 酮内酯类（替利霉素等） 两性霉素B 甲硝唑,19,氨基糖苷类采用一日一次给药方法的依据： 其杀菌活性和临床疗效与CmaxMIC和AUC24MIC密切相关，减少给药次数，加大每次用药剂量有利于提高血药峰浓度，从而增强疗效； 本类药物有较长的PAE； 本类药物有首次接触效应(first expo

9、sure effect，FEE)； 降低肾毒性和耳毒性 。,20,但氨基糖苷类抗生素一日一次的给药方案不宜用于感染性心内膜炎、G杆菌脑膜炎、骨髓炎、肾功能减退者、大面积烧伤及肺囊性纤维化、新生儿和孕妇等感染患者,21,氟喹诺酮类药物现在也主张采用一日一次的给药方案，并认为该方案不仅能提高疗效，还能减少耐药菌的产生。把CmaxMIC和AUC24MIC作为预测氟喹诺酮类疗效的参数，其中最主要的参数是AUC24MIC，并发现AUC24MIC为125时是细菌学和临床疗效的重要判断点。但并非对所有细菌都要大于125，如对肺炎链球菌，AUC24MIC在2535范围就能有效地抗菌。,22,MIC对抗菌药物P

10、D的影响,MIC升高： 浓度依赖型抗菌药物： Cmax/ MIC AUC / MIC 明显降低,23,抗菌作用与药物在体内大于对病原菌最低抑菌浓度（MIC）的时间相关，与血药峰浓度关系并不密切。 当血药浓度致病菌4-5 MIC时，其杀菌效果便达到饱和程度，继续增加血药浓度，杀菌效应也不再增加。 对该类药物应提高TMIC这一指标来增加临床疗效。,时间依赖型抗菌药物,24,无明显PAE的时间依赖型抗菌药物,无明显PAE的时间依赖型抗菌药物的特点是当体内药物浓度低于MIC时，细菌可迅速重新生长繁殖，属于此类的有-酰胺类、红霉索等老一代大环内酯类品种、林可霉素类、利奈唑胺等，应用此类抗菌药物时应尽量延

11、长TMIC，应用-内酰胺类时TMIC的时间应达到两次给药间期的4050，故除极少数半衰期较长的药物外，宜采用将一日总药量分为多次给予的方案。,25,有明显PAE的时间依赖型抗菌药物,有明显PAE的时间依赖型抗菌药物给药间隔时间可以适当延长，属于此类的有阿奇霉素等新大环内酯类、四环素类、万古霉素类、氟康唑等。,26,%TMIC的临界值,Craig WA. Clin Infect Dis, 1998, 26: 1-12,27,TMIC与疗效的关系,对于-内酰胺类药物， %TMIC的时间达到40-50%，细菌的清除率可达85%以上。 青霉素类或头孢菌素类治疗试验性动物肺炎链球菌肺炎， %TMIC的时

12、间达到40-50%，动物的存活率可达90-100%。,Cralg WA. Dlagn Microbiol Infection Dis 1996,25: 213-217,28,PK / PD parameters,（g/mL）,Cmax,MIC,Time above MIC,BC,MIC升高：,时间依赖性抗生素： TMIC明显缩短,29,美平0.5g q8h, iv 60min, 对不同细菌的TimeMIC(%),李家泰，中华医学杂志2003年，第83卷第12期,30,美平1g, q12h, iv 60min药时曲线,住友制药内部资料,31,美平1g, q12h, iv 60min对不同细菌的T

13、imeMIC(%),李家泰，中华医学杂志2003年，第83卷第12期,32,美平0.5g q8h, iv 60min, 对不同细菌的TimeMIC(%),2003年中国十家医院革兰阴性菌耐药监测,美平1g, q12h, iv 60min对不同细菌的TimeMIC(%),33,美平对细菌MIC=4mg/L时的%TMIC,*2003年中国十家医院革兰阴性菌耐药监测,34,对于MIC值达到8mg/L以上的致病菌，如铜绿假单胞菌, 美平可采用以下给药方案,美平2.0g, q8h, iv 1h药时曲线,35,碳青霉烯类的杀菌作用与%TMIC,30% 增殖抑制 Bacterial stasis 50% 最

14、大杀菌效果 Maximal bactericidal effect 100% 防止耐药Mutant pervertion,比较10000例 ，美平0.5g, q6h与亚胺培南0.5g, q6h 给药时对肠杆菌科细菌、鲍氏不动杆菌和铜绿假单胞菌的药效学,碳青霉烯,36,%TMIC的最大化,增加每次给药量 增加每日给药次数 延长点滴时间或持续给药,选择充足的用量：安全性高的药物 选择抗菌活性更为优异的抗菌药：MIC值低的药物,37,A.增加每次给药量,通过增加每次给药量可增加%TMIC 效果费用比上-不是首先推荐的方法。 -内酰胺类的每次给药量加倍的情况下，最高血药浓度（Cmax）大幅度提高， 但

15、%TMIC只是随着血药浓度半衰期的延长而有所增加。,38,B.增加每日给药次数,增加每日给药次数是使%TMIC最大化的更高效率的方法。,39,美平0.5g, q6h与1g, q8h给药时的临床效果比较,MIC: 4mg/L 0.5g, q6h 1g, q8h %TMIC 43.91% 45.77%,Kotapati, et al. Am J Health Syst Pharm, 2004;61(12): 1264-70.,40,美平0.5g, q6h与1g, q8h给药时,两种给药方法的%TMIC 同等，说明用低剂量多次给药，可得到同等的最适宜的作用时间。 5000例回顾性地比较研究表明：对包

16、括铜绿假单胞菌在内的各种感染， 0.5g, q6h在整个治疗期 美平的总给药量较少（13g vs 18g；p0.05） 但有效率与1g, q8h相同,Kotapati, et al. Am J Health Syst Pharm, 2004;61(12): 1264-70.,41,对美平的MIC为8g/mL及16g/mL的中介和耐药株也能够治疗 增加%TMIC，使PD最大化的有效手段 提高效果费用比,C.延长滴注时间或持续给药,42,美平500mg点滴30分钟或3小时时的血药浓度,100.0 10.0 1.0,MIC,g/mL,30分钟点滴,3小时点滴,TMIC增加30,Dandekar, P

17、.K., et al. Pharmacokinetics of meropenem 0.5 and 2 g every 8 hours as a 3-hour infusion. Pharmacotherapy, 2003; 23(8): 988-91.,43,美平1.0g每隔8小时用0.5、1、2或3小时点滴给药时的40%TMIC达到概率 %（TA%）,Drusano G. Unpublished. 经许可使用,44,防突变浓度 (MPC),MPC 是防止细菌产生耐药突变的抗菌药物浓度 实验表明MPC通常高于MIC 4-8倍 应用MPC值，能预测在达到清除感染目的同时，兼顾防止耐药的产生,H

18、ansen GT et al. Antimicrob Agents Chemother. 2003;47:440-441.,45,突变选择窗口 (MSW),敏感菌株被抑制 单一靶位突变菌株不被抑制 耐药菌株选择性增殖,10亿中有2个,10亿中有200个,10亿中有20000个,耐药突变株的选择性扩增,野生株,耐药突变株,免疫功能受损,免疫 功能 健康,感染被清除,播散,暴发流行,MIC,野生株,耐药突变株,在自身免疫 系统的帮助下,感染被清除,X,感染被清除,MPC,耐药突变株的选择性扩增,48,抗菌药物的序贯给药方案,序贯给药方案是指在感染的早期阶段采用静脉注射或肌内注射方式给药，疗程一般为

19、23天，待临床症状基本稳定或改善后，改为口服给药。 序贯给药方案的原则为采用同一类抗菌药物或抗菌谱相似的不同类抗菌药物分两个阶段进行治疗，通常是指选用半衰期长且生物利用度接近注射剂的抗菌药物口服制剂替代注射剂继续进行治疗的方法 。,49,转换时所选用的口服抗菌药物，是序贯治疗能否成功并达到预期效果的一个重要因素 。 理想的后续口服药物应具备以下特点： 与静脉用抗菌药物有相同或相似的抗菌谱； 较好的顺应性，每天用药12次； 很高的生物利用度； 不良反应轻微； 价格低廉。,50,序贯给药方案的优点： 能缩短患者住院时间； 提高医院床位使用率； 降低患者的治疗费用； 防止长期静脉输液引起感染； 减少

20、静脉注射所致的疼痛及其它危险。,51,序贯给药方案的缺点： 如果初始注射给药治疗转换过早，或转换为不恰当的口服制剂，或患者依从件差，或药物及食物的相互作用减少口服制剂的吸收，则可能导致临床治疗失败。 有可能导致抗菌药物疗程不必要的延长，如静脉给药已经治愈感染或临床医师对口服治疗缺乏信心时易于发生。,52,抗菌药物的降阶梯给药方案,是指在细菌感染性疾病经验性治疗的开始即选用广谱、强效抗菌药物，以尽量覆盖所有可能引起感染的致病菌，达到迅速控制感染的目的；在用药4872小时，病情已得到控制，临床症状明显改善、体温下降，此时病原学检验和药敏实验结果也已明确，再换用有针对性的窄谱抗菌药物。,53,这是一

21、种短程应用广谱抗菌药物治疗后换用目标性抗菌药物的阶梯策略，并不会增加耐药菌的产生。 应用广谱抗菌药物应尽早开始，并给予足够的剂量，以减少感染在早期迅速进展的可能。一旦病原菌及药敏试验结果明确，就应果断换用敏感的窄谱抗菌药物，避免长期应用广谱抗菌药物，以防引起细菌耐药和菌群失调。,54,降阶梯给药方案主要适用于以下重症感染患者： 既往有抗菌药物治疗史； 有侵袭性处置操作史； 长期住院，有耐药菌产生的危险因素； 呼吸机相关性肺炎(VAP)患者在机械通气7天以上或15天以内应用过抗菌药物，有产生耐药可能者； 老年人、生理指数高者、合并多脏器衰竭以及有休克表现者。,55,联合应用抗菌药物的给药方案,联合应用抗菌药物是指两种或两种以上抗菌药物同时或短时间内先后应用，主要目的是为了获得协同或相加抗菌作用。 抗菌药物临床应用指导原则中明确要求：单一抗菌药物可有效治疗的感染，不需联合用药，仅在下列情况时有指征联