病毒学第九章：病毒与肿瘤.ppt

1、第9章：病毒和肿瘤，第1节：肿瘤病毒概述第2节：原癌基因和抑癌基因第3节：细胞转换和肿瘤，牙齿章节的重点，第1节。逆转录病毒癌症基因的起源2。原癌基因和抑癌基因3。癌症基因的激活机制4。肿瘤抑制基因的作用机制，第一节：肿瘤病毒概述第一，肿瘤的发生原因，对整个机体而言，肿瘤形成是因为缺乏有效的免疫防御功能。细胞有正常的细胞周期障碍。1.遗传因素：日本人胃癌死亡率比美国高7倍，美国人肺癌障碍率比日本人高2倍以上，苏格兰人也比美国人高2倍。美国黑人前列腺癌障碍率比美国白人高2倍以上。广东人上海市迁移后的10年间，鼻咽癌的发生率比上海市当地人高2.64倍。食管癌高发地区的河南省临县居民迁移到陕西省女性

2、80-100年后，移民的食管癌死亡率水平仍比居民高5.7-8.6倍。2，环境因素：2，肿瘤发生的分子基础，1，基因突变：肿瘤抑制基因p53 2，DNA损伤3，细胞分裂：致癌剂加速细胞分裂4，细胞分化过程的各种关口：这些关口防止DNA损伤过多的细胞分化，从而抑制突变基因的生成。5.防卫系统：谷胱甘肽转移酶能保护细胞DNA免受各种破坏药物的侵害。三，病毒，肿瘤，1917年美国学者鲁兹首先鸡肉瘤病毒发现，几种鸟的肿瘤病毒。1934年，在兔子的疣和乳头瘤中，用病毒分离、肿瘤滤液接种到兔子身上，引起了乳头瘤的生长。发现的动物病毒中有四分之一具有肿瘤诱发特性。在动物中，病毒是癌症的医院之一。病毒引发的肿瘤

3、有多种因素和相关：宿主遗传特性、性别、内分泌、免疫状态、病毒致癌强度等。一些肿瘤病毒会在同一种动物中引起多种肿瘤。例如多种病毒可以产生老鼠与23茄子其他部位不同组织类型的肿瘤。一些病毒会在多种动物身上引起肿瘤。例如，鸡肉瘤病毒不仅会引起鸟类的肿瘤，还会引起哺乳动物的猴子发生肿瘤。病毒核酸或核酸片段也可能引发肿瘤。相同的病毒诱发肿瘤有共同的抗原性。1 .DNA肿瘤病毒，主要有5种：多种病毒、乳头瘤病毒、腺病毒、肝病毒、疱疹病毒等，可以使动物成为肿瘤。目前与人类恶性肿瘤有密切关系的主要是人乳头瘤病、EB病毒、乙型肝炎病毒等。1)多种病毒鼻猴病毒40(SV40)(猴子)多种病毒(py)(鼠标)BKV

4、和JCV(人类)2)乳头瘤病毒科人乳头瘤病毒(HPV)肖普乳头瘤病毒(兔子) 4)疱疹病毒和：单纯水泡型(HSV-)(人)单纯疱疹型(HSV-)(人)带状疱疹病毒(EHV-)(马)亚科： Saimiri疱疹病毒(松鼠猴未分类)(2)病毒基因具有宿主DNA:DNA病毒转换基因，将正常细胞转化为肿瘤细胞。2 .RNA肿瘤病毒，RNA肿瘤病毒分类上属于逆转苹果病毒。牙齿科分为RNA肿瘤病毒亚科、慢病毒亚科、泡沫病毒亚科三个茄子亚科。牙齿类病毒在自然界中普遍分布，其动物的肿瘤发生作用牙齿非常广泛。从爬行动物(蛇)、鸟类到哺乳动物和灵长类动物，都可能引起白血病、肉瘤、淋巴瘤、乳腺瘤等。RNA肿瘤病毒根据

5、其形态、抗原性和酶的特性分为A，B，C，D4型。它们的结构和形态几乎相似，大部分是圆形或种类圆形，成熟的病毒颗粒，电子密度更深的核心，被核壳包围。仅次于c型病毒、B型病毒。根据病毒传播方式和致癌作用相对速度，可分为内源性病毒和外源性病毒(exogenious virus)。内源性病毒是整合前的病毒形式，存在于细胞DNA中，可以随细胞分裂扩增遗传。其特征是病毒基因整合到细胞DNA中，垂直传递。由细胞调节系统控制，通常不表达。一般不会发生细胞转换或机体发病，但可以通过放射线、化学突变、生物学因素(如其他肿瘤病毒感染)，诱导内源性病毒部分表达、复制、增殖。外源性病毒特征：病毒基因组存在于感染的细胞内

6、，从体细胞到体细胞，从机体到机体传播。根据外源性病毒转染切换细胞的能力和肿瘤发生时间的速度，可分为急性RNA肿瘤病毒及慢性RNA肿瘤病毒等。动物中的大部分肉瘤病毒及部分白血病病毒都属于外源性急性RNA肿瘤病毒。外源性肿瘤病毒组及特性比较，3 .逆转录病毒致癌基因，Rous于1911年首先被确定为发现鸡肉瘤病毒(后名Rous肉瘤病毒RSV)，这是一种逆转录病毒，接种于鸡后导致肉瘤。1966年，85岁的劳斯获得了诺贝尔奖。逆转录病毒颗粒结构，逆转录病毒肿瘤基因(v-onc)的起源，断基因，未完全断的阅读架，细胞的正常生长和增殖由两个茄子主要基因控制，另一种是用负调节信号抑制增殖，促进分化，成熟，衰

7、老，最终枯萎，癌症基因)抑制。Anti-oncogene)在这方面起作用。第2节：原癌基因和抑癌基因，1，肿瘤基因的概念是在肿瘤病毒、人体、动物肿瘤中发现的，是可能导致细胞恶性转化的核酸片段。被称为癌症基因。根据其来源，可分为两类茄子。病毒癌症基因、原癌基因(或细胞癌基因)在病毒癌症基因或细胞癌基因激活后，起到诱导肿瘤发生的作用，因此有时把肿瘤细胞的癌症基因称为肿瘤癌症基因。病毒肿瘤基因(virus-on cogene；V-onco)是指病毒核酸能使细胞变成恶性的片段。原癌基因(proto-oncogene，pro-onco)与人类、哺乳动物(老鼠、老鼠等)、酵母、果蝇中发现肿瘤病毒癌症基因的

8、同族顺序。牙齿基因是正常的细胞基因，其表达产物的功能保持了细胞的正常生长和发育，在进化上非常保守。原癌基因的结构或调控区发生变异，基因产物增加或活性增加，细胞过度增殖，形成肿瘤。细胞癌基因是细胞正常生长和分化所必需的，概括为生长发育过程中不可缺少的渡边杏。牙齿细胞肿瘤基因在发育过程中一定时间，在特定组织中定量表达，产生生命活动所需的蛋白质，促进特定生命过程的进行，使生长发育成为可能。牙齿细胞癌基因在机体的生长发育过程完成后，大部分处于封闭状态，即不表达或表现低。一旦在错误的时间，在不适当的地点表达不恰当的话，细胞就会无限制地成长，变成恶性。(威廉莎士比亚，哈姆雷特，表达不当，表达不当，表达不当

9、，表达不当，表达不当，表达不当，表达不当)，病毒癌基因与细胞肿瘤基因非常相似，主要区别在于细胞肿瘤基因：包含内含子或插入顺序。病毒肿瘤基因：不含内含子。两者在外显子序列上只有很小的差异，它们的外显子在进化过程中很保守，显示了它们编码的蛋白质产物的进化重要性。(a)病毒肿瘤基因和细胞肿瘤基因的差异根据肿瘤基因对蛋白质功能、性质进行编码分类。1.蛋白激酶酪氨酸蛋白激酶：src，fgr，yes。丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶：RAF，mos，2。生长因子类sisp DGF-2；Int-2 EGf相似物质；Erb-B EGf受体3。GTP结合蛋白产品具有GTP酶的活性RAS (H-RAS)。K-ras) 4。

10、核蛋白类产物与DNA结合，是与克隆启动相关的MYC。Fos；准；Erb-A，(2)病毒肿瘤基因的分类，原癌基因的分类原癌基因的分类，与病毒肿瘤基因一样，可以根据蛋白质产物的功能、性质分为以下几类：蛋白激酶类：C-RAF；c-mos；生长因子类：c-sis信息传递蛋白类：c-ras家族核蛋白类：C-MYC；C-fos，(3)原癌症基因，(4)癌症基因的激活机制，细胞中的原癌症基因可以通过几个茄子机制激活，引起基因表达或过度表达，引发细胞癌，根据癌症基因激活的机制和途径不同。一般分为4茄子类别。1，获得启动子，增强因子逆转录病毒感染细胞后，这导致原癌基因从过度表达或不表达转变为表达，细胞发生癌症。

11、2，基因前卫染色体易位在肿瘤组织中常见。基因定位研究在染色体易位过程中发生了一些基因的前卫(translocation)和重排，3，原癌症基因扩增原癌症基因扩增(amplification)，由于原癌症基因数量的增加或表达活性的提高，可能产生过多的表达蛋白，导致肿瘤的发生。4.点突变原岩基因由于光线或化学致癌剂的作用，发生了单碱的替换点突变牙齿，改变表达蛋白质的氨基酸构成，从而引起蛋白质结构变异。癌症基因的激活机制，癌症基因也称为抗癌基因(anti-oncogene)或抑癌基因，存在于正常细胞中，其编码产物是指抑制细胞生长和增殖的结构基因集。起初，通过细胞杂交实验发现鉴定肿瘤抑制基因。第二，肿

12、瘤抑制基因的基本概念，细胞杂交实验，常见的肿瘤抑制基因是Rb基因，p53基因，p16基因等。其中Rb基因编码P105Rb转录因子，p53基因编码P53转录因子，p16基因编码P16蛋白。(a)，一般肿瘤抑制基因，(b)肿瘤抑制基因的作用机制，Rb基因的失活主要与视网膜母细胞瘤的发生相关。Rb基因的表达产物为P105Rb，细胞有两种茄子类型：低磷酸化型(活性型)和高氧化型(非活性型)。根据种类的不同，P105Rb对转录因子E2F徐璐具有不同的亲和力。(a) Rb基因的作用机制，低磷酸化型P105Rb与转录因子E2F结合形成复合物，阻止E2F启动在细胞增殖过程中起重要作用的特定基因的转录(例如c-

13、myc基因等)。高氧化型P105Rb促进E2F转录因子分离，使其具有活性，细胞从G1期进入S期。Rb基因停用后，其表达产物不能形成E2F和复合物，E2F不断激活，引起细胞增殖。p105Rb的作用机制(演示)，G0 G1期，S期，E-2f，DNA，DNA，Rb蛋白，mRNA，人类P53基因位于17P13.1，全长16-20kb。P53基因是迄今为止与发现的人类肿瘤最相关的基因。过去一直认为P53基因是癌症基因，后来确定野生型P53基因是一种抑制癌症基因。P53蛋白可分为N端酸性区、中间疏水核心区、C端碱性区等三个域，分子具有经批准的位置信号，一般在细胞核内。(b) p53(基因守护者)基因的作用

14、机制，p53蛋白可与特殊的DNA片段结合，其酸性领域具有许多转录因子共同特征，与共聚物的形成有关。P53蛋白可以以共聚物的形式与DNA结合，控制其他基因的表达。P53蛋白的生物学功能比较复杂。当前已知的功能包括：1、基因守护者，基因完整性监测，特别是DNA损伤未修复的情况下，防止细胞周期进入，抑制肿瘤基因P21的转录激活，防止细胞进入G1S观点2，促进细胞凋亡(参与DNA的可恢复性克隆，一旦修复失败就开始节目)3，P53蛋白还可以抑制链酶的激活，抑制DNA克隆，P53蛋白的作用机制(演示)，P53蛋白，链酶，复制因子A，P21蛋白，细胞G1期，细胞自杀，DNA损伤，P53蛋白，P53蛋白，第3

15、节：细胞转化和肿瘤G1期(gap1)“s持续时间”(synthesis phase)表示DNA复制的持续时间。G2期间(gap2)是DNA复制在有丝分裂启动之前完成的时间。m期间也称为D期间(Mitosis或Division)，从细胞分裂开始到结束。细胞周期检查点控制细胞增殖周期的车速限制部位，负责DNA复制和有丝分裂前DNA合成的完整性决策，DNA复制监控，DNA损伤修复和细胞进入有丝分裂期阻断，准确调节细胞周期进度，防止增殖周期中的错误。细胞响应DNA损伤，激活细胞周期检查点，修复受损的DNA，或通过细胞凋亡或生长终止诱发细胞死亡的细胞周期阻断。细胞周期阻塞经常发生在G1/S或G2/M交点处。2，性状切换细胞的性质，正常细胞向恶性细胞过度肿瘤转化1，生长特性变化(1)无限生长性，(2)饱和密度增加，(3)支持依赖性减少2，表面性质变化几乎所有肿瘤细胞比正常细胞更容易在血液凝结。3.攻击性转换细胞可以穿透鸡胚绒毛膜，是肿瘤细胞最