药理学总论2012-1.ppt

1、药理学 pharmacology,药理学教研室 林明琴,教材内容,药理学总论 化学治疗药物药理 外周神经系统药物药理 中枢神经系统药物药理 应用于利尿及心血管系统药物药理 应用于血液及激素类药物药理 应用于抗组胺、消化系统及呼吸系统药物药理 处方知识,考核方法,期末考试成绩：占60%,平时成绩：占40%,药理学总论,第一章绪论 第二章 药物代谢动力学 第三章 药物效应动力学 第四章 影响药物效应的因素,第一章绪论,一、药理学的性质与任务 二、药物与药理学的发展史 三、新药开发与研究,药物,大剂量,毒物,小剂量,8/6/2020,药理学的性质与任务,小量就能改变或查明机体的生理功能及病理状态，用

2、于预防、诊断、治疗疾病和计划生育的化学物质。,较小剂量即对机体产生剧烈的毒性作用，损害人体健康的化学物质。,是药三分毒,药理学（pharmacology） 主要研究药物与机体（包括病原体）相互作用及其规律和作用机制的一门科学。,药物,机体,8/6/2020,药物,机体,药物效应动力学,药物代谢动力学,研究药物对机体的作用及作用机制。包括药物的药理作用、作用机制、临床用途、不良反应。,研究药物在机体的影响下所发生的变化及规律。机体对药物的处置过程（吸收、分布、代谢、排泄）及体内药物浓度随时间的变化过程、规律。,研究内容,pharmacology,医 学,药 学,基础医学,临床医学,学科地位,指导

3、临床合理用药 开发新药、发现药物新用途 揭示生命活动的规律,学科任务,实验药理学方法 实验治疗学方法 临床药理学方法,以健康动物和正常器官、组织、细胞、亚细胞、受体分子和离子通道等为实验对象，研究药动学和药效学。,以病理模型动物或组织器官为实验对象，观察药物治疗作用的一种方法。,以人体为对象，研究药物的药效学、药动学，并对药物的疗效和安全性进行评价。,研究方法,药物与药理学的发展史,传统本草学阶段 近代药理学 现代药理学,神农本草经,约公元一世纪出版，是中国最早的药书，也是世界上第一部药物学著作。 载药365种，不少药物至今仍在应用，如大黄导泻、麻黄止喘、常山截疟。,传统本草学阶段,唐代的新修

4、本草 我国第一部药典 载药884种。,本草纲目,明末1578年完成，历时27年 共52卷，190万字 收药1892种，插图1160幅，药方11000条 译成英、日、德、俄、法、拉丁7种文字，是世界上重要的药物学文献之一。,李时珍,近代药理学阶段,1806年德国药剂师Fredrick Surturner 首先从罂粟中分离出吗啡。,此后又从植物药材中分离出士的宁（1818 年）、咖啡因（1819 年）、阿托品（1831 年）等有效成分。,意大利生理学家Fontana 用动物测定了数以千计的药物毒性。,Magendie 于1819 年用青蛙实验证明了士的宁的作用部位。,德国Rudolf Buchhe

5、im 建立第一个药理学实验室，写出第一本药理学教科书，世界上第一位药理学教授。,现代药理学阶段,德国药理学家（Oswald Schmiedeberg ），现代药理学创始人，提出一系列药理学概念； 构效关系 药物受体,20世纪的30年代至50年代，是新药发展的黄金时代。 20世纪70年代以来，医学、药学、生物学的紧密结合，研究达分子水平； 形成了各具特色的分枝学科，如：分子药理学、生化药理学、免疫药理学、遗传药理学、时辰药理学等。,新药开发与研究,临床前研究 临床研究:,新药:,研究过程:,是指未曾在中国境内上市销售的药品。已上市药品改变剂型、改变给药途径、增加新适应证亦属新药范围。,药学：工艺

6、、质量、稳定性。 药理学：药效、一般药理学、药动学、毒理学。,期、期、期、期 。,期：新药临床试验的起始期，是在2030例正常成年志愿者（健康合格）身上进行初步的临床药理学及人体安全性试验；目的是观察人体对于新药的耐受程度和药物代谢动力学，为制定给药方案提供依据。 期：随机双盲对照临床试验，观察病例不少于100对，主要是对新药的有效性及安全性作出初步评价，并推荐临床给药剂量。,期:是新药批准上市前，扩大的多中心临床试验，目的在于对新药的有效性、安全性进行社会性考察，观察例数一般不应少于300例。 期:是上市后在社会人群大范围内继续进行的受试新药安全性和有效性评价，在广泛长期使用的条件下考察疗效

7、和不良反应，也叫售后调研。,第二章 药物代谢动力学,内容,第一节药物的跨膜转运 第二节药物的体内过程 第三节药动学基本概念及重要参数,第一节 药物的跨膜转运,指药物在体内通过各种生物膜的运动过程。,药物的转运方式主要有： 被动转运(passive transport) 主动转运(active transport) 膜动转运（cytosis ),被动转运(passive transport),药物顺浓度差从高浓度到低浓度的跨膜转运 ，又称下山转运。,特点,顺浓度差 不耗能,包括： 简单扩散 滤过 易化扩散,离子障(ion trapping)现象,离子型分子带有正电荷或负电荷，不易跨膜转运，被限制

8、在膜的一侧，形成离子障现象。 分子：极性低，疏水，溶于脂，可通过膜 离子：极性高，亲水，不溶于脂，不通过,弱酸性药: HA H+ + A 弱碱性药: BH+ H+ + B (分子型),pH-pKa=lg, A HA,pKa-pH=lg,BH+ B,pKa：药物50%解离时溶液的pH值。,10pHpKa=A/HA,10pKapH=A/HA,Handerson-Hasselbalch公式,举例： (1) 水杨酸 (弱酸性)pKa =3.4 , 胃液 pH =1.4 血浆 pH =7.4。药物经口服用： 根据 10pHpKa=A/HA 胃中 101.4 3.4 = A/HA A/HA= 10-2 =

9、1/100 血中 107.4 3.4 = A/HA A/HA = 104 = 10000/1 胃中: 在胃中酸性药物，A少，HA多,药物 易于从胃向血液转运。 血中: 在血中酸性药物，A多，HA少,药物 不易于从血液向胃中转运，所以吸收多。,弱酸性药物在酸性体液不易解离，易吸收；在碱性中易解离，不易吸收。弱碱性药物相反。,主动转运(active transport),需载体 耗能 特异性（选择性） 饱和性 竞争性,特点,指药物逆浓度差跨膜转运过程，又称为逆浓度梯度转运或上山转运 。,膜动转运（cytosis）,胞饮 （pinocytosis）又称吞饮或入胞。 如：脑垂体后叶粉剂，从鼻粘膜给药吸

10、收 胞吐（esocytosis）又称胞裂外排或出胞。 如：腺体分泌及递质释放,第二节 药物的体内过程,指药物经过给药部位进入血液循环直至排出机体的过程。 包括药物的吸收(absorption)、分布(distribution)、代谢(metabolism)和排泄(excretion)，即ADME四个过程。,药物,吸收,游离药物,靶组织 结合 游离,储存组织 结合 游离,结合药物,代谢产物,排泄,生物转化,代谢产物,排泄,排泄,血浆,分布,分布,(一) 吸收(absorption),指药物由给药部位进入血液循环的过程。 吸收快慢影响起效快慢；吸收程度影响效应强弱。,影响因素：给药途径、理化性质、

11、剂型、吸收环境 等。,常用给药途径吸收快慢依次为：气雾吸入腹腔注射舌下含服肌肉注射皮下注射口服给药直肠给药皮肤贴剂。 临床急救常采用静脉给药，口服给药最为常用，简便、安全。,口服吸收与首过消除,首关消除( first pass elimination，首关代谢，first pass metabolism ),口服给药时，药物吸收未进入体循环前，部分药物被胃肠道和肝脏的酶灭活代谢，使进入体循环的活性药量减少的现象。,(二)分布(distribution),药物吸收后随血液循环到达各组织器官的过程。 血药浓度与分布在靶器官的浓度成一定的比例。 在治疗浓度下，血药浓度与药物效应强弱呈正相关的量效关系

12、。,影响药物分布的因素,血浆蛋白的结合率 组织器官血流量 组织的亲和力 体液的pH 体内屏障组织,主要：,药物与血浆蛋白结合,结合型药物不跨膜转运并暂时失去药理活性，是药物在体内的储存形式。 游离型药物能跨膜转运及发挥药理活性。 结合率高的药物在体内消除较慢，作用维持时间较长。,结合型药物,游离型药物,特点：可逆性、 饱和性、非特异性及竞争性。,药物联用时，可相互竞争血浆蛋白的结合部位，使结合力弱的药物游离型数量增加，导致药效和毒性反应亦增强。 如：双香豆素保泰松 蛋白结合率98%96% 抗凝作用增强一倍 半衰期18 . 4 h 9.6h,器官血流量,肝、肾、脑、心脂肪、皮肤,再分布(redi

13、stribution),药物先分布于血流量大的组织器官，随后向其他组织器官转移的现象。,组织的亲和力,亲和力大，组织药物浓度高。 如：碘剂在甲状腺浓集、氯喹在肝浓度高。 脂溶性药物易脂肪组织储存。 有些药物与组织发生不可逆结合引起毒性反应。 如：四环素沉积于骨骼及牙齿，导致小儿生长抑制与牙齿黄染或畸形。,体液的pH,生理情况：细胞内pH为7.0，细胞外pH为7.4，弱酸性药在胞外浓度高于胞内。 血液pH ，促进弱酸药物从胞内向胞外转运，血液pH，则向胞内转移，弱碱性药物相反。 如：巴比妥类中毒，用碳酸氢钠碱化血液促进药物由脑组织向血浆转运，碱化尿液促进药物从尿中排出。,体内屏障组织,血脑屏障(

14、blood-brain barrier) 血眼屏障(blood-ocular barrier) 胎盘屏障(placental barrier)等。,血脑屏障,脑毛细血管阻止某些物质由血液进入脑组织的结构。 脂溶性高的药物易通过血脑屏障。 炎症时，血脑屏障通透性增加。,胎盘绒毛与子宫血窦间的屏障。 几乎所有药物都可通过胎盘屏障 胎儿血液和组织内的药物浓度通常与母亲的血浆药物浓度相似，孕妇用药应谨慎。,胎盘屏障,血眼屏障,血-视网膜、血-房水、血-晶状体屏障总称。,吸收入血的药物在房水、晶状体和玻璃体等浓度远低于血液。 脂溶性或小分子药物较水溶性或大分子易通过血眼屏障 。 眼的用药多以局部应用为好

15、。,(三)代谢(metabolism),药物在体内发生化学结构的改变过程，也称生物转化。 代谢部位 肝脏（主要） 其他：胃肠道、肾、肺、皮肤等。,Phase ,药物,结合,药物,无活性,活性或,药物,排 泄,氧化、还原、水解,Phase ,结合,结合,与葡萄糖苷酸、硫酸、醋酸、甘氨酸等结合,分相和相反应,代谢过程,代谢的结果,药理活性发生改变。 多数活性减弱或消失，称为灭活； 少数被活化 。 提高药物的代谢物的水溶性，促进排泄。,药物代谢酶,专一性酶（选择性强） 存在于肝、肾、肺、肠、神经组织或血浆中 针对特定的化学结构基团进行代谢。 如：AChE、MAO等。 非专一性酶（选择性低） 存在于肝脏的一种多功能氧化-还原酶系统， 又称肝药酶。,以细胞色素P450为主体，与辅酶、黄素蛋白及细胞色素B5组成链式耦联的酶系统。,肝药酶特性,选择性低 多态性 多种亚型，其亚型的变异已达50多种 。 个体差异大 活性可变：,肝药酶的诱导和抑制,肝药酶诱导剂：能够增强肝药酶活性的药物 使合用的药物代谢加快。 使自身代谢加快（自身诱导），是药物产生耐受性原因之一。 如：苯巴比妥可使双香豆素及自身代谢加速。 肝药酶抑制剂：能够减弱肝药酶活性的药物 使合用的一些药物代谢减慢 如：异烟肼可使华法林、丙磺舒的代谢减慢。,(四)排泄(excretion),已吸收入血的药物及其