陈文彬教授 咳嗽.ppt

1、支 气 管 哮 喘Bronchial Asthma,刘春涛 MD 四川大学华西医院呼吸内科,顺尔宁在慢性咳嗽当中的应用,四川大学华西医院 呼吸内科 陈文彬 教授,主 要 内 容,慢性咳嗽的概述、分类、定义及病因 解析慢咳中的三大病因：CVA、UACS、EB以及顺尔宁在其治疗当中的应用,概 述,咳嗽是最常见呼吸道症状之一； 咳嗽原因众多，且不仅仅限于呼吸系统； 诊治难度较大； 误诊、误治普遍（5年以上，“支气管炎”，重复检查，抗生素滥用）； 越来越受到重视，各个学会陆续制订指南； 需要加强多学科的协作。,咳嗽的分类,根据咳嗽病程 急性：8周,慢性咳嗽定义,通常根据胸部X线检查有无异常分为二类:

2、1. 初查X线胸片有明确病变者如肺炎、肺结核、肺癌等； 2. 胸部X线无明显异常,即通常所说的不明原因慢性咳嗽：,以咳嗽为主要或惟一症状 咳嗽时间8周 胸部X线检查无明显异常,慢性咳嗽的主要病因,慢性咳嗽,X线胸片显示病变： 如肺结核、肺癌、支气管扩张、慢支等,不明原因慢性咳嗽：胸片无明显异常，以咳嗽为主要或唯一症状，如：,UACS/PNDs 咳嗽变异型哮喘（CVA） 胃食管反流性咳嗽（GERC） 嗜酸细胞性支气管炎（EB）,Pratter MR,et al.Chest 2006;129:222s-231s,占7095,中国咳嗽指南2009,慢性咳嗽的主要病因,1. 咳嗽变异性哮喘（cough

3、 variant asthma，CVA）； 2. 上气道咳嗽综合征（upper airway cough syndrome，UACS），又称鼻后滴流综合征（postnasal drip syndrome，PNDS）； 3. 胃食道反流性咳嗽（gastroesophageal reflux -related chronic cough，GERC）； 4. 嗜酸粒细胞性支气管炎（eosinophilic bronchitis，EB）; 5. 变异性咳嗽（atoptic cough，AC）。,慢性咳嗽病因构成比：广州,广州呼吸疾病研究所 n=86,马洪明,等. 中华结核和呼吸杂志,2003;26:6

4、75-678.,慢性咳嗽病因构成比：北京,刘国梁,林江涛.中华结核和呼吸杂志. 2009;32(6):422-425,慢性咳嗽患者148例，平均咳嗽时间为(24. 4-42.1)月(2360个月); 慢性气道炎症咳嗽综合征”(chronic airway inflammatory cough syndrome，CAICS，包括CVA、EB、AC及不典型的慢性支气管炎; 单一拟诊病因咳嗽者95例(64.2)，二重拟诊病因者41例(27.7)，三重拟诊病因者3例(2.0)。,慢性咳嗽病因构成比：成都,龙怀聪,等.成都地区慢性咳嗽病因及治疗探讨.中国呼吸与危重监护杂志，2012,11:475,慢性咳

5、嗽患者中明确诊断216例(92.7)，病因未明者17例(7.3)。 慢性咳嗽前五位病因为UACS、CVA、GERC、感染后咳嗽及ACEI相关性咳嗽。 单一病因163例(75.45)，双重病因44例(20.37)，三重以上病因9例(4.10)。,慢性咳嗽病因构成比：重庆,曹国强，等.重庆地区慢性咳嗽病因的多中心研究.中国呼吸与危重监护杂志2009,8;565,慢性咳嗽总体病因分布,全国多中心慢性咳嗽病因调查（2009.3-2010.3） 5个中心,Kefang Lai,et al.Chest 2013;143:613,主 要 内 容,慢性咳嗽的概述、分类、定义及病因 解析慢咳中的三大病因：CVA

6、、UACS、EB以及顺尔宁在其治疗当中的应用,慢性咳嗽问诊要点,CVA概述,Corrao等发现支气管舒张剂治疗对一类咳嗽有效，并于1979年命名 GINA定义：以慢性咳嗽为惟一或主要症状（伴气道高反应性），且儿童更多见 临床上通常将没有明确病因同时有支气管高反应性特征的慢性咳嗽称之为CVA CVA的临床特征和诊断线索： 持续咳嗽4周，通常为干咳，常在夜间和(或)清晨发作，运动、遇冷空气后咳嗽加重，临床上无感染征象或经过较长时间抗菌药物治疗无效。 支气管舒张剂诊断性治疗咳嗽症状明显缓解。 肺通气功能正常，支气管激发试验提示气道高反应性。 有过敏性疾病病史，以及过敏性疾病阳性家族史。过敏原检测阳性

7、可辅助诊断。 除外其他疾病引起的慢性咳嗽。,3.中华医学会儿科学分会呼吸学组慢性咳嗽协作组.中华儿科杂志. 2014,52(3):184-187. 4.洪建国.临床儿科杂志.2007,25(6):431-434. 5.GlauserFL.Ann Allergy. 1972;30(8):457-9. 6.洪建国.中华儿科杂志.2008,46(11):819-821. 7. Corrao WM,et al. N Engl J Med.1979 ;300(12):633-7.8. Global Strategy for Asthma Management and Prevention 2014 (r

8、evision) .,CVA极易导致夜间咳嗽,CVA的夜间咳嗽发生率显著高于其他病因组（2=19.81，P0.01）,刘国梁，林江涛.中华结核和呼吸杂志，2009，32（6）,CVA的气道炎症与经典哮喘类似：嗜酸性粒细胞水平显著高于健康对照组，与哮喘组比较无显著差异,10.Niimi A,et al. Eur Respir J.1998;11(5):1064-9.,数据来源于一项深入研究咳嗽变异性哮喘的嗜酸性粒细胞炎症情况；试验方法：检测21名CVA患者，21名经典哮喘患者（CA）和7名健康对照组的血清嗜酸性细胞阳离子蛋白（ECP）水平，支气管肺泡灌洗液（BAL）的嗜酸性粒细胞水平和支气管活检

9、标本的嗜酸性粒细胞数量。,一项研究CVA的嗜酸性粒细胞炎症显示10：,两哮喘组（CVA和CA）患者的BAL中和支气管粘膜活检中嗜酸性粒细胞水平均显著高于健康对照组，但两哮喘组之间无显著差异10。,白 三 烯 浓 度 ( ng/ml),p0.05,哮喘患者痰液中白三烯浓度显著高于正常人群,Brightling CE, et al. Am J Respir Crit Care Med 2000; 162: 878 882,CVA患者痰白三烯水平显著升高,典型哮喘和CVA患者具有共同的气道炎症改变,Global Initiative for Asthma: GINA， 20,咳嗽变异性哮喘的气道反应

10、性与典型哮喘相似,Nakajima T, et al.Allergol Int, 2006;55:149-155,典型哮喘,咳嗽变异性哮喘,Log PD35Grs（单位）,PD35Grs：呼吸传导 (Grs)自基线下降35%时 乙酰甲胆碱的累积剂量,CVA发展为典型哮喘的预测因素,气道炎症重 气道反应性高 特应质明显 咳嗽持续的时间长 未治疗的时间长 血清IgE水平高,气道高反应性是最重要的预测因子,白三烯是哮喘和过敏性鼻炎的重要炎性介质直接引起症状，并促进嗜酸性粒细胞趋化、活化、聚集,13. Peters-Golden M, et al. Clin Exp Allergy. 2006;36(

11、6):689-703. 14. Holgate ST, et al. Nat Rev Drug Discov. 2003;2(11):902-914. 15. Peters-Golden M, et al. Ann Allergy Asthma Immunol. 2005;94(6):609-618.,白三烯,呼吸道纤毛的抑制粘液运输减少,阳离子蛋白,速激肽释放增加,多种炎症细胞,血管渗透增加,渗出增加 粘膜肿胀,收缩和增殖,腺体高分泌,神经源性炎症,感觉C纤维,平滑肌,鼻塞,哮喘发作 COPD,鼻涕、痰增多,气道高反应性,咳嗽 清嗓,Eos的趋化 活化和募集,支气管狭窄、 痉挛、管壁增厚,上

12、皮细胞损伤,白三烯D4引起的鼻塞强度比组胺强约5000倍，时间至少长3倍12,CVA治疗2013年儿童慢性咳嗽诊治指南,可予以口服2受体激动剂(如丙卡特罗、特布他林、沙丁胺醇等)作诊断性治疗12周，也有使用透皮吸收型2受体激动剂，咳嗽症状缓解者则有助诊断。 一旦明确诊断CVA，则按哮喘长期规范治疗，选择吸入糖皮质激素或口服白三烯受体拮抗剂（顺尔宁）或两者联合治疗，疗程至少8周B。,中华医学会儿科学分会呼吸学组慢性咳嗽协作组.中华儿科杂志. 2014,52(3):184-187.,各国指南均推荐LTRA作为CVA单独或联合治疗之选,我国咳嗽的诊断与治疗指南(2009版)19： CVA治疗原则与支

13、气管哮喘治疗相同 有报道LTRA治疗CVA有效，但观察例数较少,2006美国胸科医师协会(ACCP)咳嗽指南16： 推荐初始治疗应给予标准平喘方案；LTRA治疗CVA疗效明显，LRTA治疗可更为有效地调节气道上皮咳嗽感受器的炎症环境； 对于ICS与支气管舒张剂疗效不佳的难治性患者，排除患者依从性不佳或其它原因后，建议在使用全身激素前先考虑加用LTRA。,2006英国咳嗽指南17： 已有报道证实LTRA用于治疗CVA可缓解咳嗽症状 推荐在第3阶段，证据支持应用LTRA的方案,16. Dicpinigaitis PV. Chest. 2006;129:75S-79S. 17. Morice AH,

14、 et al. Thorax. 2006;61(suppl 1):i1-24. 18.中华医学会呼吸病学分会哮喘学组. 中华结核和呼吸杂志.2008;31:177-185. 19.中华医学会呼吸病学分会哮喘学组. 中华结核和呼吸杂志, 2009;32:407-13.,我国2008年支气管哮喘防治指南18： 常用控制药物包括LTRA； 除ICS外，LTRA是唯一可单独应用的长期控制药，可作为轻度哮喘的替代治疗和中重度哮喘的联合治疗用药,顺尔宁显著缓解CVA患者咳嗽症状和降低痰液嗜酸性细胞计数,22.Takemura M, et al. Respiration 2012;83:308315,注：视

15、觉模拟评分(visual analogue scale，VAS) 即作一刻度为0、1、2100 cm的直线，0刻度表示无症状，100刻度表示患者咳嗽最严重的程度数值越大，表示咳嗽程度越重，可用于治疗前后的纵向比较。,一项前瞻性研究孟鲁司特（10mg/天）治疗4周对23名不抽烟且初始抗炎治疗的持续CVA成人患者的疗效研究显示22：,顺尔宁（10mg/天）治疗4周后，显著降低23名持续CVA成人患者的VAS（p=0.0008）和痰液嗜酸性细胞计数（p=0.013）22,一项前瞻性，观察性研究，旨在阐述止咳药LTRAs在CVA患者的作用机制；对23名不抽烟且接受初始抗炎治疗的持续CVA成人患者进行为

16、期4周的孟鲁司特（10mg/天）治疗；评估治疗前后的VAS、肺功能和乙酰甲胆碱气道反应性，咳嗽受体的敏感性等，检测痰液嗜酸粒细胞计数和炎症介质如白三烯B4，前列腺素(PG)D2，PGE2，PGF2，促凝血素B2等。,顺尔宁显著降低CVA患者气道咳嗽敏感性,注：C2引发2-4次咳嗽的辣椒素浓度；C5是引起咳嗽5次或以上的辣椒素浓度,22.Takemura M, et al. Respiration 2012;83:308315,顺尔宁（10mg/天）治疗4周后，显著降低23名持续CVA成人患者的C2（p=0.007）和C5（p=0.039）咳嗽敏感度22,一项前瞻性研究孟鲁司特（10mg/天）治

17、疗4周对23名不抽烟且初始抗炎治疗的持续CVA成人患者的疗效研究显示22：,顺尔宁治疗儿童CVA的总有效率显著高于激素,24.杨臻.药物与临床.2011;8(1):76-77.,两组总有效率比较，p0.05,两组症状缓解比较，p0.05,一项探讨白三烯受体拮抗剂治疗咳嗽变异性哮喘临床疗效研究显示24：,一项探讨白三烯受体拮抗剂治疗咳嗽变异性哮喘临床疗效；将2008年4月-2010年4月门诊收治的312例咳嗽变异性哮喘儿童分为激素吸入组152例，白三烯受体拮抗组160例。观察两组临床症状缓解时间复发情况临床疗效评价。 结果两组总有效率比较，差异有统计学意义，两组临床症状缓解时间、复发情况比较差异

18、无统计学意义（P0.05。结论：白三烯受体拮抗剂治疗咳嗽变异性哮喘临床疗效确切 改善控制症状明显可防止复发副作用小顺应性良好。,何智敏,等.南方医科大学学报.2009;29(4):694-6.,数据来源于国内一项随机对照临床研究，目的是探讨白三烯受体拮抗剂对CVA的控制预防作用。入组132例确诊的CVA患者，分为治疗组64例（孟鲁司特钠10mg qN，联合盐酸丙卡特罗25g bid），对照组68例（仅予盐酸丙卡特罗25g bid ）。两组治疗时间均为4周。患者每天填写病情日记卡，包括咳嗽的症状得分、每天服药情况以及不良反应。患者每周回院复诊，两组治疗时间4周后停药，随访6月，观察复发率。,顺尔

19、宁+盐酸丙卡特罗较单用盐酸丙卡特罗 显著降低CVA患者日间、夜间咳嗽评分,国内一项针对132例确诊CVA患者为期4周的随机对照临床研究显示26：,顺尔宁+盐酸丙卡特罗较单用盐酸丙卡特罗显著缩短CVA 急性期症状缓解时间，并显著降低6个月内复发率,CVA患者急性发作期临床症状缓解时间,CVA患者6个月内复发率,何智敏,等.南方医科大学学报.2009;29(4):694-6.,国内一项针对132例确诊CVA患者为期4周的随机对照临床研究显示26：,25. 迟春花. 白三烯受体拮抗剂孟鲁司特治疗咳嗽变异性哮喘的疗效观察.中国医刊.2007;42(11):39-40.,国内一项前瞻性研究，目的是探讨孟

20、鲁司特钠治疗CVA的效果。入组21例CVA患者，所有患者均给予口服孟鲁司特钠10mg/d，疗程2周。观察患者24小时咳嗽频率评分、夜间咳醒次数、24小时内使用短效2受体激动剂次数、最大呼气流速(PEF)绝对值、PEF值占预计值百分比，以及病人自觉症状明显缓解时间等。,顺尔宁对CVA患者疗效迅速而持续，安全性好,疗效：顺尔宁治疗后第1天，患者咳嗽频率评分及2受体激动剂使用次数即得到改善，治疗1周及2周该指标继续得到改善25,安全性：1例(4.8%)患者出现轻度头晕，未影响治疗，停药后症状消失25,注：* 与治疗前比较 P0.05； 与治疗1天比较 P0.05。,咳嗽频率评分、夜间咳嗽次数、使用2

21、激动剂次数的变化（s，n=21）,国内一项针对21例CVA患者为期2周的前瞻性、开放临床研究显示25：,UACS / PNDS,定义: 鼻部疾病引起分泌物倒流鼻后和咽喉等部位，直接或间接刺激 咳嗽感受器，导致以咳嗽为主要表现的综合征被称为PNDS。 由于目前无法明确上呼吸道咳嗽感受器所致，2006 年美国咳嗽 诊治指南建议用UACS 替代PNDS。 病因： UACS 是引起慢性咳嗽最常见病因之一， 除了鼻部疾病外， UACS 还常与咽喉部的疾病有关，如变应性或非变应性咽炎、 喉炎、咽喉部新生物、慢性扁桃体炎等。,鼻后滴流综合征（PNDS）,1. 症状： 咳嗽、咳痰 鼻塞、鼻腔分泌物增加； 频繁

22、清嗓、咽后粘液附着、鼻后滴流感； 变应性鼻炎表现; 鼻鼻窦炎表现; 咽炎：咽痒、阵发性刺激性咳嗽; 非变应性咽炎:常有咽痛、咽部异物感或烧灼感。,临床表现,临床表现,2. 体征： 变应性鼻炎:鼻黏膜苍白或水肿， 鼻道及鼻腔底可见清涕或粘涕; 非变应性鼻炎：鼻黏膜多表现为黏膜肥厚或充血样改变; 部分患者口咽部黏膜可见卵石样改变或咽后壁附有粘脓性分泌物。 3. 辅助检查： 慢性鼻窦炎影像学表现:鼻窦黏膜增厚、鼻窦内出现液平面。,鼻后滴漏现象,鼻后腺体增生,喉咽部后壁呈鹅软石样观,发作性或持续性咳嗽, 以白天咳嗽为主, 入睡后较少咳嗽; 鼻后滴流和(或)咽后壁黏液附着感 有鼻炎、鼻窦炎、鼻息肉或慢性

23、咽喉炎等病史 检查发现咽后壁有黏液附着、鹅卵石样观 经针对性治疗后咳嗽缓解。 UACS/PNDS涉及鼻、鼻窦、咽、喉等多种基础疾病， 症状及体征差异较大， 且多无特异性，难以单纯通过病史及体格检查作出明确诊断； 注意有无合并下气道疾病、GERC 等复合病因的情况。,诊断,UACS治疗2013年儿童慢性咳嗽诊治指南,根据引起患儿慢性咳嗽的上气道不同疾病，采取不同的治疗方案3： 过敏性(变应性)鼻炎：予以抗组胺药物、鼻喷糖皮质激素治疗，或联合鼻黏膜减充血剂、白三烯受体拮抗剂治疗B。 鼻窦炎：予以抗菌药物治疗，可选择阿莫西林或阿莫西林+克拉维酸钾或阿奇霉素等口服，疗程至少2周，辅以鼻腔灌洗，选用鼻腔

24、局部减充血剂EB或祛痰药物治疗 增殖体肥大：根据增殖体肥大程度，轻中度者可鼻喷糖皮质激素联用白三烯受体拮抗剂，治疗13个月并观察等待，无效可采取手术治疗C。,3.中华医学会儿科学分会呼吸学组慢性咳嗽协作组.中华儿科杂志. 2014,52(3):184-187.,38,过敏性鼻炎的治疗阶梯-ARIA,轻度 间歇性,轻度 持续性,中至重度 间歇性,避免接触变应原和刺激因素,免疫治疗,鼻用减充血剂 (10 天) 或口服减充血剂,色甘酸类,鼻用糖皮质激素,口服或鼻用H1抗组胺药,白三烯调节剂,中至重度 持续性,Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (AR

25、IA) 2008. Allergy 2008;63(Suppl 86),在各级鼻炎合并哮喘患者均 推荐使用白三烯受体拮抗剂（顺尔宁）,new,顺尔宁全面改善过敏性鼻炎患者日间鼻部症状,P0.001,P0.05,P0.001,P0.001,一项为期6周在1992名15-85岁的常年性过敏性鼻炎患者中开展的多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究显示29：,Patel P, et al. Ann Allergy Asthma Immunol. 2005;95(6):551-557.,P0.001,顺尔宁全面改善过敏性鼻炎患者夜间症状,P=0.002,P0.01,P0.05,P0.01,van Adels

26、berg J, et al; Allergy. 2003;58(12):1268-1276.,一项为期4周在1079名15-82岁的季节性过敏性鼻炎患者中开展的多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究显示30：,顺尔宁治疗腺样体肥大的免疫学依据,OSA儿童呼出气体冷凝液中白三烯表达增高,Tsaoussoglou M.Cysteinyl leukotriene receptors in tonsillar B- and T-lymphocytes from children with obstructive sleep apnea.Chest.2004,OSA儿童腺样体组织中白三烯受体表达增高,Gol

27、dbart AD.Inflammatorymediatorsinexhaled breathcondensateofchildrenwithobstructive sleep apnea syndrome. Chest.2006,OSA儿童尿液中白三烯表达增高，并且其浓度与OSA严重程度相关,Kasitis AG Urineconcentrationsofcysteinyl leukotrienesinchildrenwithobstructivesleep-disorderedbreathing. Chest.2009,顺尔宁治疗腺样体肥大的临床依据,研究方法：随机双盲安慰剂对照试验 入组标准：年龄2-10岁， AHI10 给药方法： 治疗组23例口服白三烯受体拮抗剂 对照组23例口服安慰剂 治疗周期：12周 研究结果：白三烯受体拮抗剂显著改善睡 眠监测指标， 缩小腺样体体积,顺尔宁联合内舒拿对术后残余OSA治疗效果,入组标准：年龄2-10岁 术后10-14周1AHI5 研究方法： 开放性对照试验 治疗组22例:鼻用激素+孟鲁司特纳 对照组14例:未治疗 观察周期：12周 研究结果：治