第四节 局麻药.ppt

1、第四节局部麻醉药,概念：用药局部可逆性阻断感觉神经冲动的发生和传 导（局部大脑） 麻醉药的分类： 全麻药：作用于中枢神经，使其受到可逆性抑制， 从而意识、感觉和反射消失。 吸入麻醉药（气体和易挥发的液体）、静脉麻醉药。 局麻药：作用于神经末梢和神经干阻断神经冲动的 传导，使局部的感觉消失。,局麻药的结构类型,芳酸酯类：普鲁卡因 酰胺类：利多卡因 氨基醚类：普莫卡因 氨基酮类：达克罗宁 氨基甲酸酯类：卡比佐卡因,结构类型,（一）发展：,一、芳酸酯类,1532年秘鲁人嚼咀古柯树叶来止痛。 1860年由南美洲古柯树叶中首次提取的可卡因生物碱1884年Koller发现其局部麻醉作用并首先用于临床。,普

2、鲁卡因的发现,可卡因的缺点：毒性较大，有成瘾性，水溶液不稳定，高压灭菌时易分解，且资源有限。因此，促使人们对可卡因的结构进行研究和改造，以寻找更好的局部麻醉药。,可卡因,可卡因是从南美植物古柯中得到的，古代印第安人咀嚼古柯叶以驱除疲劳和饥饿，并有欣快感。19世纪发现可卡因有局麻作用，至今仍为外用局部麻醉药。,两个酯基水解,均无局麻作用,可卡因的结构剖析：,发现托呱可卡因具有局麻活性，表明可卡因的甲氧羰基并非活性所必须的基团,莨菪烷双环结构并不是必须的,有局麻作用,打开四氢吡咯环，保留苯甲酸酯结构,合成苯甲酸酯类,解决水溶性问题,Procaine Hydrochloride,（二)酰胺类局部麻醉

3、药,在前述酯类局麻药中，一个芳香酸通过酯键连结一个含氮侧链。用酰胺键来代替酯键，并将胺基和羰基的位置互换，使氮原子连接在芳环上，羰基为侧链一部分，就构成了酰胺类局部麻醉药的基本结构。 设计思想：酰胺键较酯键稳定，两个邻位甲基有空间位阻，不易水解。,(三)氨基醚类局部麻醉药,奎尼卡因 Quinisocaine,用醚键代替局麻药化学结构中的酯或酰胺基，由于稳定性增加，其麻醉作用强而持久。,普莫卡因 Pramocaine,（四）氨基酮类,以电子等排体-CH2-代替酯基中的-O-形成酮类化合物，如达克罗宁和法立卡因，其麻醉作用和穿透力强，作用快而持久，毒性较普鲁卡因低，但注射给药刺激性较大，故不宜做浸

4、润麻醉，穿透力强，用作表面麻醉。,（五）氨基甲酸酯类局部麻醉药,卡比佐卡因 Carbizocaine,1、盐酸普鲁卡因Procaine Hydrochloride,化学名：4-氨基苯甲酸-2-（二乙氨基）乙酯盐酸盐，又名盐酸奴佛卡因,二、典型药物,结构特点：酯的两部分芳香酸、氨基醇,合成：,合成过程：以对硝基甲苯为合成原料,性状：本品为白色结晶或结晶性粉末，无臭，味微苦，继有麻木感；在水中易溶，乙醇略溶，氯仿中微溶。,理化性质：,1、盐酸盐：,盐酸盐，其水溶液中加碳酸钠或氢氧化钠试液，产生油状物或白色沉淀，微热后白色沉淀亦变成油状物；继续加热则油状物消失，并放出气体；溶液中加盐酸酸化又析出沉淀

5、，再加酸沉淀却又溶解。,含芳伯氨基，显芳香第一胺类反应 在稀盐酸中与亚硝酸钠生成重氮盐，加碱性-萘酚试液，生成猩红色偶氮颜料。 芳伯氨基电易氧化变色之因。 其氧化受pH和温度的影响。 酸性溶液中较稳定，碱性溶液中较易氧化。 温度高，氧化增多。 紫外光、空气中的氧、重金属离子均可加速其氧化变色。,2、含芳伯氨基,【课堂活动】,回忆并解释什么是重氮化一偶合反应？该反应主要是哪类基团的特征鉴别反应？,含有酯基，水解后麻醉作用消失。 在体内的代谢过程也主要为水解生成对氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇。 酸、碱和体内酯酶均能促使其水解。在碱性溶液中比酸性溶液中更易水解。,不稳定性：易水解,3、含酯键：,PABA

6、还是过敏的主要原因，用前须皮试。,普鲁卡因中的特殊杂质及其检查,本品在生产和贮存中都容易产生特殊性杂质对氨基苯甲酸（PABA），酸性较大有刺激性。PABA在一定条件下还会进一步脱羧形成有毒的苯胺。故药典规定要检查普鲁卡因酸度及澄清度，注射剂还须采用薄层法检查PABA的杂质限量 。,思考题,影响盐酸普鲁卡因稳定性的结构因素和外界因素有哪些？配制其注射液时应注意采取哪些措施以提高其稳定性？,4、含叔胺：,含叔胺结构，显生物碱样性质：其水溶液遇碘、碘化汞钾或苦味酸试液均可产生沉淀。,5、氯化物鉴别反应：,作用：,本品为局部麻醉药，麻强，毒小，穿透弱，不能用于表面麻醉，还用作局部封闭疗法等。,代谢：主

7、要被酯酶水解,2、盐酸利多卡因 Lidocaine Hydrochloride,化学名：N-（2，6-二甲苯基）-2-（二乙氨基）乙酰胺盐酸盐一水合物,与普鲁卡因比较：作用强，维持长，毒性大。原因：,酰胺 两个甲基,比普鲁卡因更稳定，原因：,水解稳定性 氧化稳定性,鉴别：,本品游离碱可与一些金属离子生成有色螯合物，如 （1）水溶液与硫酸酮试液形成蓝紫色，加氯仿振摇后放置，氯仿层显黄色。 （2）乙醇溶液与氯化钴试液显绿色，放置后，生成蓝绿色沉淀。,代谢途径,合成：,用途：,用作局部麻醉药。“全能麻醉之称” 用于治疗室性心动过速和频发室性早搏，是治疗室性心律失常和强心苷中毒引起的心律失常的首选药物。,【课堂活动】,为什么利多卡因比普鲁卡因作用强而且持效时间长？试从药物结构与代谢的关系加以解释。,三、局部麻醉药的构效关系：,亲脂性芳香环； 中间连接功能基； 亲水性胺基,局麻药的基本结构骨架为：,亲脂性芳环部分保证药物分子具有相当的脂溶性。亲水性胺基部分通常为叔胺结构（因其刺激性较轻），既保证药物分子具有一定水溶性以利转运，也提供了与Na+通道受点部位结合的结构基础 局部麻醉药通过稳定神经细胞膜上Na+通道