蛋白质结构与功能的关系医学幻灯片课件

1、第6章 蛋白质的结构与功能的关系,1,PPT学习交流,蛋白质的主要结构层次,蛋白质多肽链中氨基 酸残基的排列顺序,多肽链中主链原子 的局部空间排布,由二级结构元件构建 成的总三维结构,以独立折叠的球状三维实体 通过非共价键彼此缔合在一起,2,PPT学习交流,一、蛋白质一级结构与功能的关系,第6章 蛋白质的结构与功能的关系,二、蛋白质空间结构与功能的关系,3,PPT学习交流,一、蛋白质一级结构与功能的关系,（一）一级结构是空间结构和功能的基础,（二）蛋白质一级结构与分子病,4,PPT学习交流,（一）一级结构是空间结构和功能的基础,一、蛋白质一级结构与功能的关系,5,PPT学习交流,天然状态，有催

2、化活性,尿素、-巯基乙醇,去除尿素、 -巯基乙醇,非折叠状态，无活性,牛核糖核酸酶,序列规定构象,一级结构是空间结构和功能的基础,6,PPT学习交流,最早的序列分析：胰岛素蛋白质,Insulin Chain A: 8-10位存在着不同（牛，ASV；猪，TSI；羊，AGV）(Brown et al., 1955)。,一级结构相似的蛋白质功能相似,7,PPT学习交流,表 - 胰岛素的一级结构及种属差异,8,PPT学习交流,从细胞色素c的一级结构看生物进化,细胞色素c 是由 104个氨基酸组 成的蛋白质。 比较50种不同的 生物，凡与人类亲缘关系越远的生物，其氨基酸顺序与人类的差异越大。,分子进化,

3、9,PPT学习交流,促肾上腺皮质激素39,MSH 促黑激素13,一级结构不同的蛋白质功能不同,10,PPT学习交流,MSH主要作用于黑色素细胞。 体内黑色素细胞分布于皮肤及毛发、眼球虹膜色素层等。 胞浆内的黑色素小体内含酪氨酸酶，可促进酪氨酸转变为黑色素、 MSH作用主要为激活酪氨酸酶，并促进酪氨酸酶合成，从而促进黑色素合成，使皮肤及毛发颜色加深。,11,PPT学习交流,氨基酸组成变化改变其功能,12,PPT学习交流,Patients symptoms: Cough, fever and headache, a tinge of yellow in whites of eyes, visibl

4、e pale mucous membrane, enlarged heart, well developed physically, anemic, much less RD cells,（二）蛋白质一级结构与分子病,clinical test: The shape of the red cells was very irregular, large number of thin, elongated, sickle-shaped and crescent-shaped forms.,基因突变导致蛋白质一级结构的突变，导致蛋白质生物功能的下降或丧失，就会产生疾病，这种病称为分子病 （molec

5、ular disease）。,13,PPT学习交流,镰刀状红细胞贫血,14,PPT学习交流,pI of sickle-cell Hb was higher than normal one by 0.23, which is equivalent to 2 to 4 net positive charges per Hb molecule. (1949, Pauling) 2-D electrophoresis showed only one peptide of 28 digested Hb peptides is different (1954, Ingram).,Identifying t

6、he cause,15,PPT学习交流,Identifying the cause,正常人,患者,16,PPT学习交流,Sequence analysis showed the difference in AA sequence. Hb A : Val-His-Leu-Thr-Pro-Glu-Glu-Lys- Hb S : Val-His-Leu-Thr-Pro-Val -Glu-Lys-,Difference in primary structure of Hb,S ： CAT A ： CTT,Further studies showed that the AA variation is d

7、ue to the gene mutation.,17,PPT学习交流,正常人血红蛋白链的第6位氨基酸是Glu，而镰刀状细胞贫血病人的血红蛋白中， Glu变成了Val，仅此一个氨基酸之差，本是水溶性的血红蛋白，就聚集成不溶性的纤维束，并引起红细胞变形成镰刀状而极易破裂，产生贫血。,18,PPT学习交流,蛋白质的一级结构与功能的关系,1. 由较短肽链组成的蛋白质一级结构，其结构不同，生物功能也不同. 2. 由较长肽链组成的蛋白质一级结构中，其中“关键”部分结构相同，其功能也相同；“关键”部分改变，其功能也随之改变。,19,PPT学习交流,二、蛋白质空间结构与功能的关系,（一）、肌红蛋白的结构与功

8、能,（二）、血红蛋白的结构与功能,20,PPT学习交流,在蛋白质与其他分子的相互作用中能被它可逆结合的其他分子称为配体。,配体可以是任何一种分子，包括另一种蛋白质分子。,蛋白质上的配体结合部位和配体在大小、形状、电荷以及疏水或亲水性质方面都是互补的。,21,PPT学习交流,辅基（非蛋白小分子）+脱辅基蛋白质全蛋白质,血红素+珠蛋白肌红蛋白,(一) 肌红蛋白的结构与功能,(myoglobin，Mb),22,PPT学习交流,Mb是一个只有三级结构的单链蛋白质，有8段-螺旋结构。 153 AAs 整条多肽链折叠成紧密球形分子，氨基酸侧链上的疏水侧链大都在分子内部，富极性及电荷的则在分子表面。 Mb分

9、子内部有一个袋形空穴，血红素居与其中。血红素辅基与蛋白质部分稳定结合。,（16.6KD）,珠蛋白(globin),23,PPT学习交流,某些过渡金属的低氧态（特别是Fe2+和Cu+）具很强的结合氧倾向。,卟（bu）啉类(porphyrins)，这类化合物在叶绿素、细胞色素以及其他一些天然色素中还将遇到。血卟啉（血红素）使血液呈红色，叶绿蛋白中的镁卟啉（叶绿素）是植物成绿色的原因。,卟啉是一类由四个吡咯类亚基的-碳原子通过次甲基桥（=CH-）互联而形成的大分子杂环化合物，26个键，高度共轭体系，显色,24,PPT学习交流,配位化合物的组成,配位键，又称配位共价键，是一种特殊的共价键。当共价键中共

10、用的电子对是由其中一原子独自供应时，就称配位键,25,PPT学习交流,内轨型,外轨型,26,PPT学习交流,肌红蛋白中血红素辅基的结构,血红素(亚铁原卟啉)Fe()的6个配位键中4个与N原子相连，第5个与组氨酸结合,Fe的第6个配位键结合氧,27,PPT学习交流,肌红蛋白的功能,肌细胞贮存和分配氧的蛋白质,在组织中肌红蛋白接纳自血红蛋白释放的氧，当细胞中脱氧的细胞器（线粒体）大量需氧时，肌红蛋白便把贮存的O2分配给它们。,28,PPT学习交流,O2的结合改变肌红蛋白的构象,铁原子的位置与卟啉环平面的关系结合氧后发生改变,His64(E7),29,PPT学习交流,Upon oxygenation

11、, the Fe atom is moved into the porphyrin plane, leading to the formation of a strong bond with O2.,Local structural change,30,PPT学习交流,MbO2,Mb + O2,解离平衡常数K,K =,MbO2 ,Mb O2 ,=,MbO2 , O2 ,或,Mb ,K,氧分数饱和度（Y）：在给定氧分压下氧合肌红蛋白分子数占肌红蛋白分子总数的百分比,31,PPT学习交流,肌红蛋白的氧合曲线,P(O2)=K时 Y=0.5， 表示为P50或P0.5,P(O2)/torr,氧饱和分数（

12、Y）,P50定义为肌红蛋白一半被饱和时所需的氧分压,32,PPT学习交流,(二)、血红蛋白的结构与功能,33,PPT学习交流,Heme group,34,PPT学习交流,Structural similarity of Mb and Hb,35,PPT学习交流,血红蛋白具有4个亚基组成的四级结构，每个亚基中间有一个疏水袋形空穴，可结合一个血红素并携带1分子氧， 因此1分子Hb共结合4分子氧。 Hb各亚基的三级结构与Mb极为相似。 Hb各亚基之间通过8对盐键，紧密结合成亲水的球状蛋白。 成人红细胞中Hb主要是由两条肽链和两条肽链组成（22）。,Hemoglobin(Hb),The conserv

13、ed hydrophobic core stabilizes the 3D structure.,36,PPT学习交流,4 subunits are maintained together by 8 pairs of ionic interactions.,37,PPT学习交流,四级结构所导致的两个特点： 亚基的缔合出现一个空穴，它是另一配体2,3-二磷酸甘油酸(BPG)的结合位点 出现亚基的相互作用区域，特别是和链之间的接触界面。,38,PPT学习交流,在从肺部经心脏到达外周组织的动脉血中Hb约为96氧饱和度。在回到心脏的静脉血中Hb仅为64氧饱和度。因此每100ml血经过组织约释放Hb携带

14、的1/3氧或相当于大气压和体温下6.5ml氧气,血红蛋白(Hb)的功能,血细胞携带和分配氧的蛋白质,39,PPT学习交流,Hb与Mb一样能可逆地与O2结合， Hb与O2结合后称为氧合Hb。氧合Hb占总Hb的百分数（称百分饱和度）随O2浓度变化而改变。,40,PPT学习交流,肌红蛋白(Mb)和血红蛋白(Hb)的氧解离曲线,哪个对氧的亲和能力强？,通过亚基-亚基相互作用调节氧合能力,41,PPT学习交流,一个配体与蛋白质上一个结合部位的结合影响同一蛋白质上其他结合部分的亲和力,别构效应(allosteric effect),别构蛋白质,调节物的结合部分：调节部位/别构部位,同促：O2,异促：BPG

15、,42,PPT学习交流,共8个盐桥，氧合时伴盐桥断裂,43,PPT学习交流,协同、有次序,tense (T),relaxed,44,PPT学习交流,* 别构效应具有协同性(cooperativity),促进作用称为正协同效应 (positive cooperativity) 抑制作用称为负协同效应 (negative cooperativity),正协同同促效应,45,PPT学习交流,血红蛋白的协同性氧结合（Hb氧结合曲线）,P (O2)/torr,氧饱和分数（Y）,血红蛋白氧合协同性具有使它更有效起运输氧气的作用,S形,46,PPT学习交流,Hb has a lower affinity for O2 than Mb (lower P50). The O2binding to the 1st subunit enhances the O2binding to the 2nd and 3rd subunits. Such process further enhances the O2binding to the 4th subunit significantly. Hb binds O2 in a positive cooperative manner,