人工合成抗菌药物刘平PPT课件

1、人工合成抗菌药物,1,.,主要内容,2,.,一、喹诺酮类,全合成抗菌药物,3,.,作用特点,4,.,共同特点 主要是三、四代,1. 抗菌谱广，抗菌活性强；对G+需氧菌的作用明显增强，对G-杆菌包括绿脓杆菌在内有强大的杀菌作用，对金黄色葡萄球菌及产酶金黄色葡萄球菌也有良好的抗菌作用；某些品种对结核杆菌、支原体、衣原体、厌氧菌也有作用。 2. 药代动力学特性好：多数药品吸收迅速而完全，体内分布广，组织体液浓度高，可达有效抑菌或杀菌水平；血浆t1/2相对较长，大多为37小时以上，有些新药t1/2可达15小时。 .细菌对本类药物与其他抗菌药物间无交叉耐药性。 .临床应用广泛：适用于敏感病原菌所致的呼吸

2、道感染、尿路感染、前列腺炎、淋病及G-杆菌所致各种感染，骨、关节、皮肤、软组织感染。 5. 不良反应少（5-10%），大多轻微，常见恶心、呕吐、皮疹等。,5,.,喹诺酮类药物作用机制,1. 拮抗细菌DNA旋转酶 哺乳动物与之相似的酶称拓扑异构酶，此类药物对人影响较小。 2.抑制拓扑异构酶 阻碍细菌的DNA复制而呈现杀菌作用。,针对G-菌,G+菌,6,.,耐药菌及耐药机制,喹诺酮类药物常见耐药菌 假单胞菌、沙雷菌、肠球菌、金黄色葡萄球菌等。 耐药机制 基因突变造成的作用靶位改变，低度耐药性。 产生保护药物靶点的蛋白质。 细菌细胞膜孔蛋白通道的改变与缺失，使细菌 对药物通透性降低，引起低浓度耐药。

3、 细菌体内的药物泵出作用被激活，将抗菌药排出体外，也使药物在菌体内蓄积减少，形成多重耐药的主要原因。,7,.,不良反应,8,.,禁忌症,1. 喹诺酮类药可向乳汁移行，妊娠及哺乳妇女禁用。 2.患有中枢神经系统病变的患者和以往有神经、精神病史，尤其是癫痫患者禁用。 3.禁用于18岁以下的儿童及青少年（包括外用制剂）。,9,.,常用喹诺酮类药物,10,.,药动学参数,11,.,第三代喹诺酮类药动学比较,血药浓度 氟罗沙星氧氟沙星培氟沙星依诺沙星环丙沙星诺氟沙星 半衰期 氟罗沙星培氟沙星氧氟沙星依诺沙星环丙沙星诺氟沙星 生物利用度 氧氟沙星、培氟沙星、依诺沙星环丙沙星诺氟沙星 代谢 氧氟沙星、依诺沙

4、星主要经肾排泄；环丙沙星、培氟沙星、诺氟沙星部分体内生物转化，部分自粪便排出，胆汁浓度均较高。 分布 体内分布广泛，情况相仿。,12,.,在临床应用中应注意的问题,一.与其他抗生素联合应用 1.喹诺酮类+抗假单胞菌的青霉素类药物、头孢他啶、亚胺培南 协同作用 2.喹诺酮类+利福平 增加抗菌后效应 3.喹诺酮类+氨基糖苷类、磺胺类、呋喃妥因、阿霉素 增加肾毒性，引起急性肾功能衰竭。 4.喹诺酮类+-内酰胺酶抑制剂、大环内酯类、克林霉素 、咪唑类 无拮抗作用 5.喹诺酮类+氯霉素 拮抗作用（对大肠杆菌）,13,.,在临床应用中应注意的问题,二.与一些药物的相互作用 1.喹诺酮类+茶碱类 使茶碱血药

5、浓度升高，出现心律失常痉挛等。抑制茶碱的肝内代谢。 2.喹诺酮类+制酸药、H2受体拮抗剂 减少喹诺酮吸收，疗效降低。 3.喹诺酮类+非甾体抗炎药 动物癫痫发生率增加。 4喹诺酮类+华法林 凝血酶原时间延长，有抗凝过度的危险。 5.喹诺酮类+环孢素 肾毒性增加，血清肌酐浓度上升。 6.喹诺酮类+含镁、铝、钙、锌、铁等金属制剂 喹诺酮类生物利用度降低，口服吸收下降30%。 以上相互作用的发生率比依次为：依诺沙星环丙沙星 培氟沙星 诺氟沙星 氧氟沙星,14,.,常用喹诺酮类药物,诺氟沙星 仅有口服制剂，（片剂、胶囊剂0.1g） 第三代中第一个含氟的此类药物，1978年发现，1984年首次在日本上市。

6、 主要用于肠道和生殖泌尿道感染。也可用于呼吸、皮肤、软组织、眼睛等感染，但疗效一般。对结核分枝杆菌、支原体以及衣原体无效。 本品宜空腹服用，并同时饮水250ml。,15,.,常用喹诺酮类药物,环丙沙星 口服、静脉和外用，片剂、缓释片、颗粒、凝胶、乳膏、眼液、泡腾片 第一个静脉用于全身感染的药物。1986年在菲律宾首先上市。 体外抗菌活性最强的药物。血浆蛋白结合律40%，可广泛分布于组织和体液中达到有效治疗浓度。胆汁中可超过血药浓度。脑膜炎时可进入脑脊液。 对G-杆菌的作用最强。对伤寒及TB有效。,16,.,常用喹诺酮类药物,氧氟沙星 1985年在日本上市。 尿液浓度高达70%-90%，居此类药

7、物之首，其突出特点是在脑脊液中浓度高。无脑膜炎时，可达血药浓度的30-50%，脑膜炎时增至50-75%。对一般菌的抗菌作用是诺氟沙星的3-5倍， 可作为耳鼻喉及眼科用药。 可作为伤寒及抗TB杆菌的二线用药。 FDA要求此药加黑框，警示该药会增加腱炎及腱断裂。,17,.,常用喹诺酮类药物,左氧氟沙星 特点 氧氟沙星的左旋异构体，抗菌活性为氧氟沙星的2倍。突出特点是不良反应远小于氧氟沙星，是目前已上市此类药物中最小的，主要是胃肠道反应。 注意事项 1.静滴时间每100ml至少60min.本品不宜与其他药物混合输注。 2.肾功能不全的按肌酐清除率应减量或延长给药间隔。20-49ml/min者，首剂0

8、.4g，以后每隔24h给予0.2g；10-19ml/min者，首剂0.4g，以后每隔48h给予0.2g.,18,.,常用喹诺酮类药物,洛美沙星 抗菌活性同氧氟沙星，T1/2长，存在抗生素后效应。光敏反应最易发生，随用药时间而增高发生率。如3日疗程为4%，7日为10%。 氟罗沙星 半衰期长（10-20小时),可每日用药1次。,19,.,常用喹诺酮类药物,莫西沙星 适合肺部感染，抗肺炎链球菌活性是环丙沙星的64倍，对肺炎衣原体的活性是环丙沙星的17-33倍。治疗复杂盆腔感染时，需考虑静脉给药，不推荐口服。 对结核分枝杆菌有较强活性。 重症肌无力者避免使用。-FDA 葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏者，可

9、能引起溶血。,20,.,常用喹诺酮类药物,加替沙星 抗铜绿假单胞菌作用是环丙沙星的1/4，对呼吸道，MRSA，粪肠球菌及厌氧菌均有较好疗效。 需注意有引起严重低血糖和高血糖的病例报告，糖尿病禁用。,21,.,常用喹诺酮类药物,格帕沙星 抗菌活性强，除对G-菌的抗菌活性外，对呼吸道感染的主要致病菌的活性明显增强，特别是对肺炎链球菌显示出比类药强8-128倍的活性。 曲伐沙星 对G+球菌和厌氧菌作用强，用于抗耐青霉素肺炎球菌。副作用光敏、癫痫及心血管。,22,.,总结,表一 氟喹诺酮类 CRRT：连续性肾脏替代治疗,23,.,表二 氟喹诺酮类,24,.,表三 氟喹诺酮类,25,.,小结,特点 浓度

10、依赖型 ，并有明显的抗生素后效应。从第一至第四代，从口服剂型到注射剂型，抗菌活性逐渐增强，毒副作用逐渐降低，生物利用度不断提高，半衰期越来越长。 临床适应症 临床用于泌尿生殖系统感染，肺炎，腹腔感染，肠道感染，皮肤软组织，骨及关节感染等。 肠道感染和伤寒 成人首选喹诺酮类药物。 泌尿生殖系统感染 铜绿假单胞菌菌性尿道炎首选环丙沙星 呼吸系统感染 青霉素耐药的肺炎链球菌感染 首选左氧氟沙星 眼科，耳鼻喉科局部用药。,26,.,尿液浓度最高：氧氟沙星（75-90%） 副作用最小:左氧氟沙星 胆汁浓度最高:莫西沙星、吉米沙星（60%） 半衰期最长：莫西沙星 铜绿假单胞菌：环丙沙星 对结核有效：司帕沙

11、星、氧氟沙星及左氧氟沙星。 厌氧菌有效：莫西沙星,27,.,28,.,二、磺胺类抗菌药,磺胺类药物是最早合成的人工合成抗菌药。 该类药物疗效确切，价格低廉，性质稳定，使用方便，可注射、口服、外用。 现已被抗生素及喹诺酮类药物取代，但因其对流脑、鼠疫、沙眼衣原体、伤寒等有良好效果，故保留一席之地。,29,.,发展,1932年，德国化学家合成一种名为“百浪多息”的红色染料，因其中含有消毒成分，被零星用于治疗丹毒等疾患。然其在实验室中却无明显的杀菌作用，因而未引起医学界的重视。 同年，德国生物化学家格哈特.杜马克将“百浪多息”用于他的女儿，治疗链球菌败血病，结果治疗成功。引起世界范围内的极大兴趣。

12、1937年制出磺胺吡啶，1939年制出磺胺噻唑，1941年磺胺嘧啶问世 我国20世纪40年代开始生产此类药物，一度成为人们主要的抗菌消炎用药。,30,.,磺胺类药物的临床应用,1. 全身感染 可选用口服易于吸收的磺胺类，例如：磺胺嘧啶（SD）、磺胺甲恶唑（SMZ）。用于脑膜炎奈瑟菌所致的脑膜炎、流感杆菌所致的中耳炎、葡萄球菌和大肠埃希菌所致的单纯性泌尿道感染的治疗。可代替青霉素用于青霉素过敏患者的链球菌感染和风湿热复发。还可与TMP合用，用于呼吸道、泌尿道、肠道感染和伤寒等。,31,.,磺胺类药物的临床应用,2. 肠道感染 可选用口服难吸收的磺胺药，如柳氮磺吡（SASP），口服或制成栓剂时不吸

13、收，对结缔组织有特殊亲和力，并在肠壁结缔组织中释放出磺胺吡啶和5-氨基水杨酸盐发挥抗炎、抗菌、免疫抑制作用，治疗非特异性结肠炎（溃疡性结肠炎）。,32,.,磺胺类药物的临床应用,3.外用 磺胺嘧啶银（SD-Ag)、磺胺醋酰钠（SA-Na)。磺胺醋酰穿透力强，眼药水或眼药膏可有效治疗细菌性结膜炎和沙眼;磺胺嘧啶银可局部用于皮肤黏膜铜绿假单胞菌、肠埃希菌（E.coli）引起的烧创伤感染，可有效的减轻烧伤脓毒症。,33,.,抗菌谱,磺胺类药物为广谱抗菌药，对多数G+ 、G-菌有效。 敏感菌 溶血性链球菌、肺炎球菌、脑膜炎球菌、淋球菌、鼠疫杆菌。 次敏感菌 G-杆菌属的肠埃希菌、痢疾杆菌、变形杆菌、肺

14、炎杆菌、布鲁杆菌、流感杆菌、伤寒杆菌（SMZ)、铜绿假单胞菌（SML、SD-Ag）；沙眼衣原体；疟原虫。 无效菌 G+杆菌、立克次体、螺旋体、支原体。,34,.,磺胺抗菌机制,二氢叶酸（FH2） 四氢叶酸（FH4）,35,.,耐药性,36,.,不良反应,1.肾损害：磺胺类可在尿中沉淀，特别是在中性和酸性环境下更易沉淀而引起结晶尿、血尿或尿路梗阻，导致肾脏损害。适当增加饮水量和碱化尿液，能降低药物浓度和促进药物离子化而预防结晶尿。 2.过敏反应：常见发热、皮疹、剥脱性皮炎、荨麻疹、血管神经性水肿，在服用长效制剂时更明显。所有磺胺类及其衍生物间存在交叉过敏反应。 3.造血系统：磺胺类可引起溶血性贫

15、血或再生障碍性贫血、粒细胞减少、血小板减少或白血病样反应。 4.其他反应：胆红素脑病，主要发生于新生儿，因其可以从血浆蛋白结合点上取代胆红素，使游离胆红素进入中枢神经系统而导致胆红素脑病。妊娠末期服药有增加新生儿胆红素脑病的危险。故磺胺类不宜作为新生儿、两岁以下的婴儿及临产前孕妇用药。,37,.,禁忌症,对磺胺类药物过敏者禁用。 巨幼红细胞性贫血患者禁用。 妊娠哺乳期妇女禁用。 小于2个月的婴儿禁用。 重度肝肾功能损害者禁用。,38,.,磺胺类药物相互作用,合用碱化尿液的药物（碳酸氢钠）可增加磺胺类药物在碱性尿中的溶解度，使排泄增多。 PABA可代替磺胺类药物被细菌摄取，两者相互拮抗。也不宜和

16、含有对氨基苯甲酸的局麻药合用，如普鲁卡因、丁卡因、苯佐卡因等。 口服抗凝药、降糖药、甲氨蝶呤、苯妥英钠、硫喷妥钠与磺胺类同用时，可竞争蛋白结合部位或抑制代谢，以致药物作用时间延长和毒性反应发生，所以应调整剂量。 与溶栓药合用时，可能增加其潜在毒性。 与有肝毒性药物合用时，可引起肝毒性发生率增高，用药时间过长或有肝病史的患者需监测肝功能。 与光敏感药物合用，可发生光敏感作用相加。 接受磺胺类药物治疗的患者，对维生素K的需要量增加。 磺胺类药物可干扰青霉素类的杀菌作用，应避免两药同时使用。,39,.,磺胺类药用药监护,一.关于过敏反应 对此类药物过敏者禁用。 对呋塞米、砜类、噻嗪类利尿剂、磺酰脲类

17、、碳酸酐酶抑制剂过敏的患者，对磺胺药亦可能过敏，应予规避。 必需使用磺胺药时，应首先进行脱敏治疗。 二.用药过程中监护泌尿系统毒性。 治疗过程中应补充足量水，使成人一日尿量至少维持在2000ml以上，以防结晶尿、血尿和管型尿。 疗程长剂量大时除足量饮水外宜同服碳酸氢钠、枸橼酸钠以碱化尿液。 治疗中须监测患者以下指标：血常规，尿常规，肝肾功能。 严重感染患者应测定血浆药物浓度，对大多数感染性疾患游离磺胺浓度达50-150ug/ml,严重感染120-150ug/ml,可有效。总磺胺血浓度不应超过200ug/ml,否则不良反应发生率增高。,40,.,分类,用于全身性感染的磺胺药 短效类：磺胺异恶唑（

18、SIZ）、磺胺二甲嘧啶（SM2） 中效类：磺胺嘧啶（SD） 、磺胺甲恶唑（SMZ） 长效类：磺胺多辛(SDM) 用于肠道感染的磺胺药 柳氮磺吡啶（SASP） 外用的磺胺药 磺胺米隆（SML） 、磺胺嘧啶银（SD-Ag) 、磺胺醋酰钠（SA-Na） 短效T1/2 2-4h, 4次/天；中效T1/2 6-12h，2次/天； 长效T1/2 150-200h，1次/3-7天。,41,.,磺胺类药物,磺胺嘧啶（SD） 仍然是国内外公认的优良药物，其抗菌作用和疗效均好，口服后有40-80%药物进入脑脊液。由于脑膜炎双球菌菌株对本品耐药性日益增多，故本品在某些地区已不是治疗流脑的首选药物。 缺点是乙酰化率较

19、高，应用后有出现结晶尿和血尿的可能。鉴于半衰期为17h,宜称之为中效磺胺，而常用的剂量和服药间期（每4-6h1次，每次1g）显然是过大和过短。,42,.,磺胺类药物,磺胺甲恶唑（SMZ），新诺明 吸收排泄均较慢，一次给药后有效浓度可维持10-24h，其脑脊液浓度低于SD，但也可用于流行性脑膜炎，同时适用于泌尿道感染，尤其是大肠埃希菌所致的单纯性尿道炎。也用于治疗中耳炎、呼吸道感染和伤寒等。较少引起肾损伤。,43,.,磺胺类药物,复方新诺明（磺胺甲恶唑+甲氧苄啶） 两药药代动力学相似，结合使用抗菌作用比两药单独等量应用时强数十倍。且具有比磺胺类更广的抗菌谱，对大多数G+和G-菌均有抗菌活性，包括

20、：链球菌、肺炎球菌、葡萄球菌、克雷伯杆菌、流感嗜血杆菌、卡氏肺囊虫、淋病奈瑟菌、脑膜炎奈瑟菌、伤寒沙门菌等。 两药联合，双层阻断。 制剂：CoSMZ片（SMZ0.4g+TMP80mg) 注射液（2ml/支）含量同片剂，仅供肌注。,SMZ作用于FH2合成酶，TMP作用于FH2还原酶,44,.,磺胺类药物,联磺甲氧苄啶（磺胺甲恶唑+磺胺嘧啶+甲氧苄啶） 其抗菌谱广，抗菌活性强，并具有协同杀菌和抑菌作用，对大多数G+和G-菌，包括：非产酶金黄色葡萄球菌、化脓性链球菌、肺炎球菌、大肠埃希菌、克雷伯杆菌、沙门菌属、变形杆菌属、摩根菌属、流感嗜血杆菌、淋病奈瑟菌、脑膜炎奈瑟菌等，均有较好抗菌活性，此外体外

21、对霍乱弧菌、沙眼衣原体具较好抗菌活性。 制剂：胶囊剂（SMZ 0.1g + SD 0.1g + TMP0.04g),45,.,三、甲氧苄啶 （TMP） 磺胺增效剂,广谱、高效、低毒的抗菌药和杀菌剂，是一个强大的FH2还原酶抑制剂。 目前，广泛用于复方磺胺剂中，成为应用最广的药物之一。 抗菌谱与SMZ相似，抗菌作用比SMZ强20-100倍，大多数G+和G-菌对其敏感，单用易产生耐药性。,46,.,甲氧苄啶 （TMP）,因单用易耐药，所以与磺胺药合用可减少耐药菌株的产生，也可与其他抗菌药合用 口服吸收完全，达90%。主要经肾排出，24h尿中排出量40-60%，其中80-90%以原形排出。该药T1/

22、2为8-10h. 毒性较小，可引起叶酸缺乏症、巨幼红细胞性贫血和白细胞减少。同服叶酸可对抗上述反应。,47,.,甲氧苄啶,作用机制 甲氧苄啶抑制二氢叶酸还原酶，导致四氢叶酸生成减少，因而阻止细菌核酸合成。 典型不良反应 由于对叶酸代谢的干扰，可出现白细胞减少，血小板计数减少或高铁血红蛋白性贫血。多为轻度，及时停药可望恢复，也可加用叶酸制剂。偶见皮疹瘙痒严重的渗出性多形性红斑。,48,.,禁忌症,对甲氧苄啶过敏者。 小于2个月的婴儿。 严重肝肾疾病。 白细胞减少，血小板减少和紫癜症患者。,49,.,50,.,四、硝基呋喃类,特点 广谱抗菌药，细菌不易产生耐药性，口服吸收差，血浆浓度低。 机制 敏

23、感菌可以将此类药物还原成活性产物，能抑制乙酰辅酶A等多种酶，从而干扰细菌糖代谢并损伤DNA。 主要药物 呋喃妥因 呋喃唑酮 呋喃西林,51,.,硝基呋喃类,典型不良反应 胃肠道反应 常见呕吐、食欲减退和腹泻 神经系统 偶见头痛、嗜睡、肌痛、眼球震颤等。严重者可发生周围神经炎，原有肾功能不全者易发生。 长期服用6个月以上的患者，偶可引起间质性肺炎。 禁忌症 新生儿、肾功能不全及对此类药物过敏者。 妊娠后期妇女和足月妊娠妇女。,52,.,硝基呋喃类,用药监护 建议与食物同服，减少胃肠刺激。 肾功能不全时，需调整剂量。 用药期间关注患者是否出现消化系统，神经系统，血液系统不良反应，及时根据情况调整方

24、案。 应用呋喃唑酮期间和停药5日内，禁止饮酒，以免引起“双硫仑样”反应。,53,.,硝基呋喃类,呋喃妥因 作用特点 杀菌剂，口服吸收快而完全，体内半数被破坏，半数由肾排泄，血药浓度低，尿中浓度高，主要用于敏感菌引起的尿路感染。酸化尿液可增强其作用。 活性不受脓液及组织分解产物的影响，,54,.,硝基呋喃类,呋喃唑酮 又名痢特灵。难吸收仅（5%），主治肠炎及菌痢，也用于胃幽门螺杆菌引起的溃疡病。 一日剂量超过0.4g或总量超过3g时，可引起精神障碍及多发性神经炎。 呋喃西林 毒性较大，仅作外用。,55,.,硝基呋喃类小结,口服吸收少，血药浓度低，肠内浓度高。 G+G-均有作用。抗菌谱包括：沙门菌属、志贺菌属、大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、肠杆菌属、金黄色葡萄球菌、粪肠球菌、化脓性链球菌、霍乱弧菌、弯曲菌、拟杆菌属等。在一定浓度下，对毛滴虫和贾第鞭毛虫也有活性。 临床主要用于细菌性痢疾等肠道感染。,56,.,五、硝基咪唑类,本类药物属浓度依赖型抗菌药物，用药目标是Cmax/MIC10-12.5,尽量减少给药次数，达到满意杀菌效果的同时，减低不良反应。 警惕双硫仑样反应,57,.,硝基咪唑类,临床应用 治疗肠内外阿米巴病和阴道滴虫病的首选药。 广泛用于各种厌氧菌感染。 口服可用于艰难梭菌所致的假膜性肠炎，可