药剂学-第三章-药物溶解与溶出及释放.ppt

1、药物的溶出、溶出和释放，药物溶液的形成理论，本章概述，1，2，3，药物溶剂的种类和性质，药物的溶解度和溶出速率，药物溶液的性质和测定方法，概述，药物溶液的形成是制备液体制剂的基础，对药物溶剂的选择有一定的要求。特别是，注射用非水溶剂的类型和剂量是有限的。药物的溶解度是决定溶液能否形成的首要条件。因此，本章讨论了药物在溶剂中的溶解度及其影响因素、增溶方法和测定方法。药物溶液的性质必须满足药用部位的要求。渗透压、酸碱度、pKa、表面张力和粘度是液体制剂的重要质量指标。第一节药用溶剂的类型和性质。药物溶液的形成是制备液体制剂的基础。溶液状态下使用的制剂有：1 .注射。2.口服包括：合剂、芳香水、糖浆

2、、溶液和酊剂等。3.外用：洗剂、搽剂、灌肠剂、含漱剂、滴耳剂、滴鼻剂等。4.聚合物溶液。(1)水是一种常见的极性溶剂，具有稳定的理化性质和良好的生理相容性，可根据制剂需要制成注射用水、纯净水和制药用水。(2)非水溶剂醇和多元醇；醚类；酰胺类；酯类；植物油；亚砜。酒精：如乙醇、丙二醇、甘油、1，3-丁二醇、异丙醇、聚乙二醇-200、-300、-400、-600、苯甲醇等。这些溶剂大多可以与水混合。2.二恶英：如甲醛甘油、4-羟甲基-1，3-二氧戊环、5-羟基-1，3-二氧戊环等。它可以与水、乙醇和酯混合。3.醚类：如四氢糠醛聚乙二醇醚和二甘醇二甲醚，可与水混合并溶于乙醇和甘油中。酰胺类：如二甲基

3、甲酰胺、二甲基乙酰胺、n-(羟乙基)乳酰胺、N，N-二乙基乳酰胺、N，N-二乙基吡啶酰胺等。它可以与水混合，并容易溶解在乙醇中。5.酯类：如三醋精、乳酸乙酯、油酸乙酯、乙酰丙酸丁酯、苯甲酸苄酯、肉豆蔻酸异丙酯等。6.植物油：如大豆油、玉米油、芝麻油、花生油、红花油等。作为油性制剂和乳剂的油相。7.亚砜：如二甲基亚砜，可与水和乙醇混合。第二，药物溶剂的性质和溶剂的极性直接影响药物的溶解度。溶剂的极性通常通过介电常数和溶解度参数来测量。(1)介电常数溶剂的介电常数表示在溶液中分离相反电荷的能力，它反映了溶剂分子的极性。借助电容测试仪，通过测量溶剂的电容值C:=C/C0，可以得到介电常数。介电常数大

4、的溶剂极性大，介电常数小的溶剂极性小。真空中C0电容的电容值常被空气测得的电容值所取代。通常，空气的介电常数接近1。一些溶剂的介电常数(20)，物质的溶解度和溶剂的介电常数，以及药物溶剂的性质。溶解度参数不仅是同类分子间内聚力的量度，也是分子极性的量度。溶解度参数越大，极性越大。(2)溶解度参数，Ei是分子间的内聚能；Vi是液态物质的摩尔体积；是溶解度参数。Hv是气化的摩尔热；r是摩尔气体常数；t是热力学温度。两种组分的溶解度参数越接近，它们的互溶性越强。I=(Ei/Vi)1/2；ei=Hv-RT；I=(Hv-RT)/Vi1/2。由于整个生物膜的平均值(21.070.82)接近正辛醇的平均值(

5、21.07)，所以正辛醇常被用作模拟生物膜分配系数的溶剂。第二节药物溶解度和溶出速率，溶解度(溶解度)是指在一定温度下(气体在一定压力下)，当在一定溶剂中饱和时，溶解的最大量，是药物溶解度的重要指标。有两种表达方式：1。溶解度通常用一定温度下100克溶剂(或100克溶液或100毫升溶液)中溶解的溶质的最大克数来表示；2药物溶解度有七种配方：极溶、易溶、溶解、微溶、微溶、极微溶、几乎不溶或不溶。(1)药物溶解度的表示方法，例如，咖啡因在20水溶液中的溶解度为1.46%，这意味着当1.46克咖啡因溶于100克水中时，溶液是饱和的。在各国的药典中，通常以近似溶解度表示(例如，1克药物所需的溶剂量为毫

6、升):极易溶(1:1)；可溶性(1:10)；解散(1:30)；微溶(133 360 100)；微溶(1: 1000)；极微溶(1: 10000)；不溶性(1:10000)。药物溶解度数据可以在国家药典、默克指数和专门的溶解度手册中找到。对于一些找不到的药物溶解度数据，需要通过实验来确定。1.药物的固有溶解度是指药物在溶剂中不含任何杂质、不解离、不缔合、不相互作用时形成的饱和溶液的浓度，是药物的重要物理参数之一。这对于新化合物更有意义。1。药物的内在溶解度及其测定方法。固有溶解度的测定是根据相容性原理图确定的。具体方法如下：在测量几种不同程度的过饱和溶液的情况下，将配制好的溶液在恒温下连续振荡达

7、到溶解平衡，离心或过滤后，取出上清液，适当稀释，测量饱和溶液中药物的浓度。以测得的药物溶液浓度为纵坐标，以药物质量与溶剂体积的比值为横坐标，用直线外推至比值为零的位置，得到药物的特征溶解度。直线1表示药物解离或结合，杂质溶解；直线2表示药物纯度高，无解离和缔合，无相互作用；直线3表示盐析或离子效应的存在。特性溶解度测量曲线，2。药物的平衡溶解度及测量方法，药物的溶解度值大多是平衡溶解度，具体测量方法是：取药物的几个部分，从不饱和溶液到饱和溶液配制一系列溶液，恒温振荡至平衡，用滤膜过滤，取滤液进行分析，测量溶液中药物的实际浓度S，并绘制出配制溶液的浓度C，图中曲线的转折点A即为药物的平衡溶解度。

8、平衡溶解度测量曲线，a，注意事项：无论测量哪种溶解度，都应在低温(45)和体温(37)下进行；如果研究稳定性对溶解度的影响，应使用酸性和碱性溶剂体系。应在恒温下搅拌，并考虑药物达到溶出平衡的时间；取样温度应与试验温度一致，未溶解的药物应过滤掉。1。药物溶解度和分子结构相似的相容氢键对药物溶解度有很大影响。药物分子和溶剂(极性)分子之间的氢键。由有机弱酸和弱碱制成的可溶性盐可以增加它们的溶解度。在溶解性差的药物分子中引入亲水基团可以增加其在水中的溶解度。影响药物溶解度的因素和增加药物溶解度的方法，溶解度，药物分子形成的分子内氢键，在极性溶剂中的溶解度，在非极性溶剂中的溶解度，溶剂化和水合作用，药

9、物离子的水合作用与离子性质有关，阳离子和水之间的相互作用非常强。通常，一价阳离子与四个水分子结合。水合作用与离子的大小和表面积有关，药物的溶剂化会影响药物在溶剂中的溶解度。不同的晶型导致不同的晶格能和不同的熔点、溶出速度和药物溶解度。无定形形式的溶解度和溶解速率大于结晶形式。3。多形效应，4。溶剂，在大多数情况下，溶解度和溶解速率按水合物、无水物质和有机化合物的顺序排列。药物溶剂化对药物熔点和溶解度的影响是溶剂与药物或晶体的摩尔比，5。粒度的影响，6。温度对溶解度的影响取决于溶解过程是吸热的Hs0还是放热的Hs0，溶解度随着温度的升高而增加；如果是Hs0，溶解度随着温度的升高而降低。在药物溶出

10、过程中，溶解度与温度的关系(3-2)为：lnS2/S1=Hs/R(1/T1-1/T2)，其中：S1和S2分别在温度T1和T2的溶解度；Hs的溶解焓，j/mol；摩尔气体常数。(1)酸碱度的影响：有机弱酸、弱碱及其盐在水中的溶解度受酸碱度影响很大。弱酸：pHm=pKa lg(S-S0/S0)弱碱：pHm=pKa lg(S0/S-S0)，7。酸碱度和等离子效应，(2)等离子效应：如果药物的解离或盐形式是限制溶解的成分，溶液中相关离子的浓度是影响药物溶解度的决定性因素。通常，当含有相同离子的化合物加入到不溶性盐的饱和溶液中时，它们的溶解度会降低。弱酸沉淀的酸碱度和弱酸溶解的最高酸碱度。混合溶剂是指能

11、够与水以任意比例混合，通过氢键与水分子结合，增加不溶性药物溶解度的溶剂。例如，乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇等。可以与水形成混合溶剂。药物在混合溶剂中的溶解度与混合溶剂的类型和混合溶剂中各溶剂的比例有关。药物在混合溶剂中的溶解度通常是每种单一溶剂溶解度的总和平均值，但也高于总和平均值。8。混合溶剂的影响，当混合溶剂中的各种溶剂按一定比例混合时，药物在各种简单溶剂中的溶解度比值出现最大值，这种现象称为共溶剂现象。潜溶剂提高药物溶解度的原因如下：(1)两种溶剂之间发生氢键缔合，改变了混合溶剂的极性，有利于药物的溶出。(2)潜溶剂改变了原始溶剂的介电常数。8。混合溶剂的影响：(1)加入助溶剂：助溶剂是

12、指不溶性药物与加入溶剂中的第三种物质形成可溶的络合物、复盐或缔合物，以增加药物在溶剂(主要是水)中的溶解度，称为助溶剂。助溶剂溶于水，主要是低分子化合物(不是表面活性剂)，它们能与药物形成复合物。添加剂的影响助溶剂通常分为两类：一些有机酸及其钠盐，如苯甲酸钠、水杨酸钠和对氨基苯甲酸钠。酰胺类化合物，如氨基甲酸乙酯、尿素、烟酰胺、乙酰胺等。常见的难溶性药物及其应用的助溶剂，(2)加增溶剂：增溶是指一些难溶性药物在表面活性剂的作用下，增加其在溶剂中的溶解度，形成澄清溶液的过程。具有增溶能力的表面活性剂称为增溶剂，被增溶的物质称为增溶剂。对于以水为溶剂的药物，增溶剂的最佳HLB值为1518。常用的增

13、溶剂是聚山梨醇酯和聚氧乙烯脂肪酸酯。9。添加剂的影响，增溶量是每1g增溶剂能增溶药物的克数。增溶剂使增溶制剂具有更好的稳定性：它能防止药物被氧化，药物被保护，因为它被包埋在胶束中并与空气隔离；阻止药物水解可能是由于胶束上的电荷排斥或胶束阻止了氢或羟基的催化水解接近药物。9。添加剂的影响，(2)添加增溶剂：不同种类的增溶剂有不同的增溶量。同一系列增溶剂的碳链越长，增溶量越大；对于极性或非极性溶质，非离子增溶剂的HLB值越高，增溶效果越好。但是对于极性药物来说，结果正好相反。非离子阳离子阴离子，影响增溶的因素：药物性质：当增溶剂的类型和浓度固定时，同系物药物的分子量将增加，增溶量将减少。不饱和s饱

14、和s .解离度和多组分药物影响添加顺序：一般先将药物与增溶剂混合，然后用水稀释。增溶剂的用量：如果比例不当，将得不到澄清的溶液，或稀释后变得混浊。溶解增溶：可溶性复合物、复盐、缔合物等。通过向溶剂和不溶性药物中加入第三种物质而形成。潜在溶解度：药物的最大溶解度可以通过使用一定比例的两种或两种以上混合溶剂来获得。增加溶解度的方法-增溶剂和增溶剂，盐类：使不溶性物质变成可溶性盐。相关的族晶型被引入分子：无定形无水水合物。增加溶解度的方法-盐和晶型，增加溶解度的方法-固体分散体，增加溶解度的方法-固体分散体，增加溶解度的方法-固体分散体，增加溶解度的方法-固体分散体，增加溶解度的方法-固体分散体，增

15、加溶解度的方法-固体分散体，增加溶解度的方法-固体分散体，增加溶解度的方法。增加溶解度的方法-包合物，增加溶解度的方法-包合物，增加溶解度的方法-包合物，增加溶解度的方法-包合物，增加溶解度的方法-包合物，增加溶解度的方法-包合物，增加溶解度的方法。增加溶解度的方法纳米化，原理：减小粒径的方法：粉碎法(球磨机，气流粉碎)，纳米晶沉淀法，第二，药物溶出率，指单位时间内溶于溶液体的药物量。溶出过程包括溶解和扩散，固体药物的溶出速率主要受扩散控制。溶出度可以用诺伊斯-惠特尼方程表示：dC/dt=KS(Cs-C)，dC/dt=D/VhS(Cs-C)，(1)药物溶出度的表示方法，当Cs-C(C 0.1

16、Cs)，dC/dt=KSCs，S为常数，DC/。是特征速度常数，指单位时间和单位面积内溶于溶液体的药物量。当固体药物含量小于1时，应考虑溶出度对药物吸收的影响。根据诺伊斯-惠特尼方程：1。固体表面积：相同重量的固体药物粒径越小，表面积越大；对于相同大小的固体药物，孔隙率越高，表面积越大；对于颗粒状或粉末状固体药物，如在溶出介质中结块，可加入润湿剂，以改善固体颗粒的分散，增加溶出界面，有利于提高溶出速率。2.温度：随着温度的升高，药物溶解度增加，扩散增加，粘度降低，溶出速率加快。2.药物的溶出速率；2.影响药物溶出度的因素及提高溶出度的方法：3.溶出介质性质：常用溶出介质：新鲜蒸馏水、不同浓度的盐酸、不同酸碱度的缓冲溶液或加入少量表面活性剂。4.溶出介质体积：溶出介质体积小，溶液中药物浓度高，溶出速率慢；相反，溶解速度很快。5.扩散系数：药物在溶出介质中的扩散系数越大，溶出速度越快。在一定温度下，扩散系数受溶解介质粘度和药物分子大小的影响。6.扩散层厚度：扩散层厚度越大，溶解速度越慢。扩散层的厚度与搅拌程度有关，搅拌速度快，扩散层薄，溶解快。在第三节药物溶液的性质