医学统计学--生存分析.ppt

1、第十七章 生存分析(Survival Analysis),概 述,问题的提出： 临床上疗效、预后的评价常用疾病的结局指标：如有效率、治愈率、死亡率指标比较，对于在短期内能明确治疗效果的疾病是适用的。但对于通过随访后的远期疗效，其指标的评价不全面。,例 某病的疗效比较 治愈率 平均治愈时间 甲药 80% 20天 乙药 81% 12天 疗效除了应评价“结局”的好坏，结局所经历的时间长短也是评价疗效重要的指标。,例：收集生存数据和影响预后的因素 。 某病用不同药后随访记录（天） 预后因素 随访记录 病例 性别 处理 开始 终止 是否 生存 号 组 日期 日期 死亡 时间 1 1 A药 98/07/1

2、2 98/11/29 Y 140 2 2 B药 98/07/01 98/12/29 Y 160 3 1 A 药 98/08/22 98/11/29 失访 99 4 2 B药 98/10/20 98/11/25车祸死亡 36,随访研究资料,随访资料: 随访观察某事件出现“某结局”和“结局出现的时间”的资料统称为随访资料，评价该资料的统计学方法为生存分析。 生存分析是将“结局”与“时间”两个因素结合一起研究的统计分析方法,起始事件（事件的特征）,结局事件（结局出现的特征）,如诊断、用药、手术等,如疾病 的死亡、复发等,一、基本概念,时间（t）,1. 生存时间（t）=结局事件日期 起始事件日期。t的

3、单位：可用年、月、周表示。,第一节 生存分析的基本概念,2.截尾数据：,观察过程因其他原因未观察到明确的结局称为截尾（ censored ）数据。原因有：失访，退出研究，如其他原因死亡。研究时间结束，未出现结局事件。 截尾值（censored value）：其生存时间=截尾事件日期 起始事件日期，记为t+。（例：10+月）,3.生存数据的特点,1.完全观察的随访数据：研究对象在规定的研究期间提供确切的“时间”。其生存时间记为“t”。 2.截尾数据：截尾数据(t+)虽然提供的信息不完全，但提供了部分信息，如 t=10+年9年。 3.生存数据的结果变量（Y ）有两个： 1）“时间（t）值” ，（t

4、）0 2）结局状态=“ 如死亡或截尾值”。 其他统计方法不能处理该资料,二.资料的收集,（一）随访内容 1.明确起始事件的特征和时间，如手术日期等。 2.明确随访结局：结局的特征事件，如死亡或截尾事件。 3.明确研究结束时间。 4.记录影响“时间”的其他自变量。,例：收集生存数据和影响预后的因素 。 某病用不同药后随访记录（天） 预后因素 随访记录 病例 性别 处理 开始 终止 是否 生存 号 组 日期 日期 死亡 时间 1 1 A药 98/07/12 98/11/29 Y 140 2 2 B药 98/07/01 98/12/29 Y 160 3 1 A 药 98/08/22 98/11/29

5、 仍活 99 4 2 B药 98/10/20 98/11/25车祸死亡 36,（二）随访的方式,1.全体观察对象同时接受某处理 随访方式：多见于动物实验（见图17-1，a） 2.观察对象在不同时间接受处理因素 随访方式：多见于临床试验研究（见图17-1，b）,起始事件时间 如给药,0,研究结束时间,t,O,O,为死亡 O 为截尾,90年,91年,92年,93年 （研究结束）,死亡,失访,死亡,一批病人不同时间进入研究的随访资料,起点,存活,起点,起点,起点,起点,存活,（三）生存分析主要研究的内容,1.统计描述：用统计指标描述生存过程，计算不同时间点（t）的生存率 2.统计推断：统计检验不同处

6、理方式的生存过程有无差别 3.自变量（x）与时间（t）的关系：影响生存时间的危险因素分析,三、生存分析中的基本方法,1.非参数法*： 特点：不考虑变量的分布，采用秩次统计量。是生存资料常采用的方法。主要是单变量的统计描述和比较。 2.半参数法*：如Cox模型，主要是生存时间的影响因素分析。 3.参数法： 特点：假定资料服从某分布。常采用指数分布和Weibull分布等。（不常用）,讲义例：17-1,某人研究手术方法治疗23位肾上腺肿瘤病人的生存时间（月）如下： 1，3，5（3），6（3），7，8，10（2），14+，17，19+，20+，22+，26+，31+，34，34+，44，59 注：(

7、)括号内的数为相同时间点的人数 数据特点: 1.生存时间的分布为偏态分布, 2.有截尾值 3.每个值包含两个含义，即“t”和状态“死亡与否”,第二节 生存率的估计与生存曲线,（一）描述生存资料的几个指标（见讲义275-278页） 1.生存率 ，记为p（Xt） 2.生存曲线 3.平均生存时间（中位生存时间） 反映不同时间（t）的结局（生存）出现（生存）率,生存率的概念和计算公式,1.生存率 记为S（t）或P（Xt）。 P（Xt） ：指某观察对象从起始事件（如手术时间为0点）开始，经历了t=1，2.n（年或月）个单位时间后仍存活的概率。 1）直接法,2.概率乘法原理计算（275页） S（t）也称累

8、计生存概率，t 时刻存活是t 之前一直生存的累积。 例：,Pj 为条件生存概率，有截尾数据，采用该法。,（公式17-2）,条件死亡概率、条件生存概率（275页） 条件死亡概率（F）：某时间段开始存活的个体到该时间段结束时，死于某时段内的可能性。 生存概率（S=1-F）： 指某时间段开始存活的个体到该时间段结束时仍存活的概率。,（17-1）,例:某病病人生存率,生存 期初 死亡 生存 死亡 生存 生存率 (年) 人数 人数 人数 概率 概率 0-1 100 10 90 0.1 0.9 0.90 2 90 10 80 0.11 0.89 0.80 3 80 20 60 0.25 0.75 0.60

9、 条件死亡概率F(t=1)=0.1,在1年内死亡的概率.,直接法,概率乘积法,生存时间数据分析时整理示意图,死亡 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 年,“t”表示从研究起点到结局出现时间,t,失访,失访,死亡,死亡,死亡,2.生存曲线：（survival curve） 指各时点（t）为横轴,生存率S(t)为纵轴,连接一起的曲线图。描述该组病人各时点的生存过程。（277页） 3.半数生存期（中位数生存时间） 生存率为0.5时对应的时间（t），表示50%的个体可生存的时间，常作为生存数据的平均指标。（278页）,甲手术,乙手术,图17-2 两种手术治疗方式术后病人生存曲线的比

10、较,（二）生存率估计的统计方法（非参数方法）,1.小样本数据生存率计算。 用 kaplan-Meier的乘积极限法（product-limit method，PL法） 2.大样本数据生存率计算 用寿命表法（Life Table，LT法）,两法特点：,1.均可计算有截尾的生存资料。 2.生存率S（t）计算采用概率乘法原理。 SPSS、SAS统计软件用PL法和LT法计算生存率S（t）、生存率的标准误Sp、中位数生存时间、绘制生存曲线。,例17-1：某手术方法治疗23例肾上腺肿瘤病人后生存情况（讲义275）,生存时间（t，月），其中“+”者为截尾数据 1，3，5（3），6（3），7，8，10 （2）

11、 ，14+，17，19+，20+，22+，26+， 31+，34，34+，44，59 计算生存率s（t）和生存曲线,表17-1 甲种手术后病人生存率的计算方法,时间(月) 死亡 期初 死亡 生存 生存率 T 人数 人数 概率 概率 1 1 23 0.043 0.957 0.957 3 1 22 0.045 0.955 0.914 5 3 21 0.143 0.857 0.783 6 3 18 0.167 0.833 0.652 7 1 15 0.067 0.933 0. 609 8 1 14 0.071 0.929 0.565 10 2 13 0.154 0.846 0.478 14+ 0 1

12、1 0.000 1.000 0.478,表17-1资料甲手术描述指标(SPSS 软件),Survival Standard 95% Confidence Time error Interval Mean: 24.23 4.99 ( 14.44, 34.01 ) Median: 10.00 6.96 (.00, 23.63 ) 表17-2资料乙手术描述指标 Survival Standard 95% Confidenc Time Err Interval Mean 7.80 1.18 ( 5.50, 10.10 ) Median 6.00 2.98 ( .16, 11.84 ),甲手术,乙手术,

13、图17-2 两种手术治疗方式术后病人生存曲线的比较,月,2.大样本资料的生存分析方法寿命表法（Life-table method）,表17-3 2418例男性心绞痛病人生存率情况 术后 死亡 截尾 期初 校正 生存 生存率 年数 人数 人数 人数 人数 概率 （t+1） 0- 456 0 2418 2418 0.8114 0.8114 1- 226 39 1962 1942.5 0.8837 0.717 2- 152 22 1697 1686 0.9098 0.6524 校正人数=1962-39/2=1942.5,例17-3,寿命表法与PL的区别,1.计算在 时间段的生存率。 如0-1年、1-

14、2年，时间段组距相等。 2.寿命表方法计算死亡（生存）概率，假定有截尾事件的人在各时间组内平均生存为1/2时间。 死亡概率=某时间组内死亡人数/校正观察人数,校正观察人数=期初观察人数截尾人数/2,第三节 生存曲线的统计检验,目的：将生存率为整体进行曲线与曲线的比较 方法：时序检验（Log-Rank），为非参数法检验,可对两组或多组做比较. 检验假设：H0：两总体的生存率相同 H1：两总体的生存率不同 检验水准=0.05，如P，拒绝H0,Log-rank检验,检验统计量 该2服从的自由度=(比较组数1) Ai为某组各时间点实际死亡数(di)之和. Ti为某组各时间点的期望死亡数(Ti)合计 i

15、 表示比较组，i=1，2，k组,Log-rank检验的基本思想,时间 甲法手术组 乙法手术组 合计 t 1 23 1 1.605 20 2 1.395 43 3 如H0成立: 2统计量的P0.05,表17-4,按两组合计死亡率计算各组理论频数,两生存率曲线的检验结果,表17-4资料： =组数-1=2-1， p0.01 结论:两生存曲线有差别.根据中位数生存时间和生存曲线的比较,认为甲手术方法生存时间长于乙法. 注意:两生存曲线有交叉,可能有混杂因素,应排除后,再做结论.（讲义）,甲手术,乙手术,图17-2 两种手术治疗方式术后病人生存曲线的比较,月,第四节、 COX比例风险回归模型,COX模型

16、用于分析生存资料中与多个协变量（x）的关系，以确定协变量的重要性。 方法的优点： 1.即考虑事件“发生，不发生”的结局，也利用生存时间（t）的信息。 2.能处理截尾数据 3.排除混杂因子，评价疗效和预后,一、Cox模型的基本形式,假定有n个病人，第i病人的生存时间为ti，并具有p个预后因素xi，则该病人生存到时间ti 时的死亡风险函数（hazard function），h（t，x）为；,h（t，x）：风险函数。表示具有协变量x的个体 在t 时刻的死亡的风险率。,公式17-15,单个X的Cox模型及参数的意义,h（t，x）=h0（t）exp（x ） 方程由两部分组成： 1. h0（t）：为危险因

17、素为0时在ti 时刻的基础风险死亡率。 h0（t）是未知和无限制的。 2. exp（x ）：风险因子 假定h0（t）与h（t，x）之间的变化呈比例,Exp（X）与时间t 无关的风险比例因子,h（t）,0,1.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1,2,3,4,时间t,风险率,比例风险率函数示意图,假定在任何时刻t风险的比值是不变的。,COX回归模型又称为比例风险率模型（proportion hazard model，PH）,模型的另一表达方式,或,回归系数的意义反映个体某预后因素存在 x=1，与不存在x=0个体相比，死亡风险的相对危险度,例：某风险函数为,回归系数B表示：X改变一个单位，相对风

18、险率改变的对数值。,例：讲义283页，探讨胃癌患者的预后，每个患者测定X1（手术=1，否=0），X2（放射治疗=1，否=0）和生存时间t及死亡或截尾，对数据资料进行预后分析 得COX比例风险模型,1的含义：不接受放射治疗，手术者的死亡风险是不手术者的69.7%。即相对危险度为0.697。,由模型可得到：不接受放射治疗，做手术与不手术者相比，死亡的相对危险度。,如病人甲 X1=1，X2=1， 如病人乙的X1=0，X2=0： 二者死亡的相对危险度：,在多变量的Cox回归模型中，i 表示其他因素固定（不变）后，某Xi的两个水平（X=1）与（X=0）相比死亡相对危险率的倍数。,多变量的Cox回归模型,

19、反映某X与死亡风险的关系,h（t，x）=h0（t）exp（x ） =0，表示某因素（X） 与死亡风险无关。 0，某X值越大，死亡的危险性越大。 0， X值越大，死亡的危险性越小。,二.COX模型的参数估计与假设检验（283-286）,1.回归系数（b）的估计： 最大似然法估计（17-19公式） 2.回归系数（i）的检验： 有Wald检验和似然比检验（17-22、17-24） 3.可采用逐步回归法筛选有统计意义的变量。 以上计算在统计软件（SAS、SPSS等）均可完成。,四、COX回归方程在生存分析中的主要应用（P286）,h（t，x）=h0（t）exp（ ixi） 1.估计协变量的回归系数（）

20、，得到其相对危险度（RR）。 2.筛选对死亡作用大的危险因素 3.计算预后指数（PI），对个体预后危险性做评价。,五 应用实例：讲义,应用实例：例17-5恶性肿瘤的预后 结果：表17-7COX模型筛选危险因素 变量 Sb p RR X4 1.7616 0.54791 0.0013 5.822 X5 0.9313 0.44455 0.0362 2.538 95%的可信区间 上限 下限 X4 1.989 17.039 X5 1.062 6.066,X4：传统方法=1 新方法=0 X5 ：淋巴节转移=1 未转移=0,例2、肺癌病人生存时间与有关因素的分析,记录75例肺癌病人的生存时间（月）和18个可能与预后有关的因素 年龄、性别、得分、类型、分化、分期、淋巴结侵犯、CEA、P53、P16、放疗、化疗、手术等 分析目的： 1.筛选出与预后有关的主要危险因子 2.对个体预后危险性进行评价,COX回归多因素模型结果（逐步回归法）,Variables in the Equation BSEWald B Sig. Exp(B) 年龄 .064.01713.89