白血病-含融合基因-染色体-慢粒-预处理.ppt

1、白血病(leukemia)总论、概述、研究、治疗,冯献启老师 青岛大学医学院附属医院血液科,91 概述 (overview),一、定义（definition） 一类造血干细胞恶性克隆性疾病 白血病细胞自我更新增强、增殖失控、分化障碍、凋 亡受阻，停滞于细胞发育不同阶段并在骨髓和其他造 血组织中大量增生累积 正常造血受抑制并浸润其他器官和组织 贫血、出血、感染和浸润等表现,分类（classification）,特点：早、快、短 AL 分类：ALL、ANLL 白血病 特点：晚、慢、长 CL 分类: CML、CLL,概述 overview,二、流行病学（epidemiology）,发病率： 我国 2

2、.76/10万 (低于欧美) ALCL(5.5:1) ANLL最多（1.62/10万） ALL(0.69/10) CML(0.36/10万) CLL少见(0.05/10万)（欧美多发） 男性略高于女性（1.81:1） 成人ANLL多见，儿童ALL多见,概述 overview,二、流行病学（epidemiology）,死亡率: 恶性肿瘤致死率中 白血病居第6位（男性）和第8 位（女性） 儿童及35岁以下成人中居第1位,概述 overview,三、病因和发病机制（etiopathogenisis）,病毒： HTLV-I ATL（成人T细胞白血病/淋巴瘤） EBV、HIV与淋巴系统恶性肿瘤相关 电离

3、射线： 包括x射线、r射线、电离辐射等 与工作、居住、治疗或意外等有关 多为AL和CML,概述 overview,三、病因和发病机制（etiopathogenisis）,化学因素: 苯及含苯有机溶剂（如制鞋工人） 氯霉素、保泰松、乙双吗啉等药物 抗肿瘤药物（尤其烷化剂） 以ANLL为多 遗传因素： 家族性白血病（占7/1000） 某些遗传病白血病发病率明显增高 如：Downs综合症（21+，20倍） 其他：MDS、MPD、lymphoma、MM等 白血病,概述 overview,92 急性白血病 ( acute leukemia, AL),定义 （definition） 异常的原始细胞、幼稚细

4、胞（白血病细胞） 大量增殖、广泛浸润 抑制正常造血 贫血、出血、感染和浸润等征象,分类classification,一、FAB分类：1976年FAB协作组制订 ALL: L1、L2、L3 AL AML: M0M7 ALL： L1 :原、幼淋以小细胞为主（12um） L3 : 原、幼淋细胞以大细胞为主，大小较一致， 胞浆空泡明显，浆嗜碱， 染色深,一、FAB分类：1976年FAB协作组制订 AML： M0（急性髓细胞白血病微分化型） 原始细胞 30%,髓过氧化酶（MPO)、苏丹黑 （+）90% (NEC) ，其中MPO（+） 3% M2（急性粒细胞白血病部分分化型） 原粒3089% (NEC),

5、单核细胞10%,分类 Classification,一、FAB分类：1976年FAB协作组制订 AML： M3 (急性早幼粒细胞白血病，APL) 特点: 颗粒增多的早幼粒细胞30%（NEC）,分类 Classification,一、FAB分类：1976年FAB协作组制订 AML： M4 (急性粒-单核细胞白血病，AMML) 原始细胞 30% ,粒细胞30%-80% , 单核20%（NEC） M4Eo: 嗜酸粒细胞 5%（NEC） M5 (急性单核细胞白血病，AMoL) 原单、幼单、单核80% （NEC） M5a: 原单 80%；M5b : 原单80% M6 (红白血病，EL) 原始、幼红 50

6、% ，原始细胞 30% (NEC) M7 (急性巨核细胞白血病，AMeL) 原始巨核细胞 30%，血小板抗原（+），血小板过氧化 物酶（+）,分类 Classification,二、我国修订FAB分类：1986年 AML： M2： M2a：即FAB分类M2 M2b：亚急性（异常中幼）粒细胞白血病 特点: 原始+早幼粒增多，但以异 常中幼粒为主， 常有核仁，此类细胞30%。 M3：M3a（粗颗粒型）和M3b（细颗粒型）,分类 Classification,二、我国修订FAB分类：1986年 ANLL（AML）： M4： M4a：原始粒及早幼粒为主，原、幼、单 20% （NEC） M4b：原单+幼

7、单为主，原始、早幼粒20% （NEC） M4c：原始细胞既有粒细胞特点又有单核细胞特 点，此类细胞30% M4Eo：除有上述M4各型特点外嗜酸细胞5%30%,分类 Classification,三、MIC协作组MICM分类：1985年 细胞形态学 Morphology 免疫学 Immunology 细胞遗传学 Cytogenesis 分子生物学 Molecular biology 四、 WHO髓系和淋系肿瘤分类法: 2001年 综合了FAB分类、欧美淋巴瘤分型修订案（和 REAL分型）的优点， 如强调了染色体核型和 分子学特点、MDS病史、化疗相关与否等。,分类 Classification,

8、临床表现Clinical manifestation,一、正常骨髓造血功能受抑制表现 1、贫血：常呈进行性，50%就诊时即重度贫血。 2、感染/发热：低热/高热，感染可见各个部位，病原 体以G-菌最常见、 G+菌呈上升趋势，真菌、病毒亦常见（尤其长期应用抗生素、伴免疫缺陷者）。 3、出血：早期约占40%，以皮肤瘀点、瘀斑、鼻出血、牙龈出血、月经过多为多见，眼底出血/颅内出血，约62%AL死于出血，其中87%为颅内出血，主要原因为AL细胞血管内淤滞及浸润、血小板减少和凝血异常以及感染。,二、白血病细胞增值浸润的表现 1 淋巴结和肝、脾肿大 淋巴结肿大以ALL多见，其次为单核 纵隔淋巴结肿大常见于

9、T-ALL AL者肝、脾常轻至中度肿大 2 骨骼和关节 常有胸骨下段压痛， 关节、骨骼疼痛，尤以儿童多见 骨髓坏死可引起骨骼剧痛 3 眼部 粒细胞肉瘤或绿色瘤，常累及骨膜，以眼眶部位最常见，引起眼球突出、复视或失明,临床表现 Clinical manifestation,二、白血病细胞增值浸润的表现 4 口腔和皮肤 牙龈增生、肿胀，尤其是M4、M5 皮肤蓝灰色斑丘疹、紫蓝色结节 5 CNSL 常发生于治疗后缓解期 ALL最常见，儿童尤甚，其次为M4、M5、M2 轻者头晕、头痛，重者呕吐、颈项强直、昏迷等 6 睾丸 无痛性肿大，多为一侧性 多见于ALL化疗缓解后的幼儿和儿童 是仅次于CNSL的白

10、血病髓外复发的根源,临床表现 Clinical manifestation,实验室检查 Lab. Examination,一、血象 白细胞 ： 高100 109/L-白细胞增多性 白血病； 正常低1.0109/L-白细胞不增 多性白血病； 血片分类可见原始、幼稚细胞。 红细胞、血红蛋白、血小板: 可降 低。,实验室检查 Lab. examination,二、骨髓象,骨髓增生极度活跃，白血病细胞（原幼） 30%（NEC），红、巨核减少 白血病细胞形态异常，胞体大、核浆比例失调、 核形异常、染色质粗等。ANLL细胞中可见Auer小体，独立诊断意义 中间细胞缺如：裂孔现象 少数骨髓增生低下，原始细胞

11、30%，为低增生性急性白血病,实验室检查 Lab. examination,二、骨髓象（图片）,实验室检查 Lab. examination,二、骨髓象（裂孔现象）,实验室检查 Lab. examination,二、骨髓象,三、细胞化学 常见急性白血病细胞化学鉴别,实验室检查 Lab. examination,四、免疫学检查：确定细胞系来源和分化 白血病细胞免疫学积分系统（EGIL，1988）,实验室检查 Lab. examination,四、免疫学检查 白血病免疫分型欧洲组（EGIL）将AL分为4型：,实验室检查 Lab. examination,1 急性未分化型白血病（AUL） 积分均 2

12、 3 伴有髓系抗原表达的ALL 淋系积分 2 髓系积分 2 4 单表型AML 表达淋系者 髓系积分 0 表达髓系者 淋系积分 0,四、免疫学检查 急性淋巴细胞白血病的亚型和分布,实验室检查 Lab. examination,五、染色体和基因改变,实验室检查 Lab. examination,白血病常伴有特异的染色体和基因改变。 如90%AML-M3有t（15；17）（q22；q21）即15号 染色体的PML与17号染色体RARa形成PML/RARa融 合基因 N-ras癌基因点突变、活化。P53、Rb等抑癌基因失活,五、染色体和基因改变 白血病常见的染色体异常和受累基因,实验室检查 Lab.

13、examination,五、染色体和基因改变,实验室检查 Lab. examination,六、血液生化改变：,实验室检查 Lab. examination,血尿酸高，尤其化疗期间；DIC时凝血机制障 碍；M4、M5血清和尿溶菌酶活性增高，其他 类型AL不高。 CNSL时，脑脊液压力高、白细胞高，蛋白质 高，糖低，找到白血病细胞。,诊断和鉴别诊断 Diagnosis and differential diagnosis,依据临床表现、血象、骨髓象诊断。 应确定白血病类型。 初诊时做MICM检查分析。 一、MDS RAEB和RAEB- t: 病态造血，外周血中有原始幼稚细 胞，全血细胞减少、染色

14、体异常。但骨髓原始细胞30% WHO已将 RAEB-t划为AL。,诊断和鉴别诊断Diagnosis and differential diagnosis,二、感染引起白细胞异常 如传单的异形淋巴，但嗜异性抗体高,自愈。病 毒感染时，淋巴细胞高,形态正常,自愈。 骨髓象原 始 幼稚细胞不增多。 三、巨幼细胞性贫血 与红白血病相鉴别，原始细胞不高，PAS阴性。 四、AA、ITP 与白细胞少白血病相鉴别，骨髓可鉴别。 五、急性粒细胞缺乏症恢复期 骨髓中原幼细胞可高，但其他细胞正常。,治疗Treatment,患者意愿 经济能力 综合性个体化治疗 疾病特点 （最佳、完整、系统） 医疗条件 一、一般治疗

15、（一）紧急处理高白细胞血症 WBC 200109/L 呼吸困难、低氧血症 白细胞淤积症 (leukostasis) 反应迟钝、言语不清 颅内出血、阴茎勃起 早期死亡率、髓外发病率和复发率增加,一、一般治疗 （一）紧急处理高白细胞血症 WBC 100109/L 1 外周血白细胞单采术 ALL:地塞米松 10mg/m2 紧急处理 2 化疗药物（预处理） AML: 羟基脲 3 水化 1.52.5g/6h,36h 4 预防：高尿酸血症、酸中毒、电解质 紊乱、凝血异常等并发症,治疗 Treatment,一、一般治疗 （二）防治感染 AL常伴粒细胞减少或缺乏(尤其是放化疗后) 宜住层流病房或消毒隔离病房

16、G-CSF/GM-CSF：ALL、老年/强化疗/伴感染AML 如发热，应做病原体培养并经验性抗生素治疗 （三）成分输血 贫血：吸氧、输注RBC悬液（Hb80g/L） 出血：输注PLT 悬液 (PLT 10 109或发热感染时20 109),治疗Treatment,一、一般治疗 （四）防治尿酸性肾病 鼓励多饮水或24h补液（尿液 150ml/m2.h) 并碱化尿液 别嘌呤醇：100mg，Tid （五）营养支持 补充营养，维持水、电解质平衡，高蛋白、 高热量、易消化,治疗Treatment,二、抗白血病治疗 (一)治疗策略 1、诱导缓解治疗 CR 白血病症状、体征消失 外周血：N1.5 109，P

17、LT 100 109， 无白血病细胞 骨髓：原粒+早幼粒（原幼单或原幼淋） 5%，（M3还应无Auer小体），红系和 巨系正常、无髓外白血病。 2、缓解后治疗 长期DFS和痊愈,治疗 Treatment,CR 标准,二、抗白血病治疗 （二）ALL化疗 成人CR率达80%90%。 1、诱导缓解治疗: VP方案（长春新硷+泼尼松）， VDP、VDLP。注意防治副作用。 2、缓解后治疗 : 巩固、强化（HD-MTX、HD-AraC）、维持（6-MP）治疗以及HSCT。 3、CNSL预防性治疗。 （三） AML化疗 1、诱导缓解治疗: DA方案（柔红霉素+阿糖胞苷）CR达80。HA（高三尖酯硷+阿糖胞

18、苷）。M3用维甲酸诱导分化，CR达85%。 2、缓解后治疗: 巩固、强化、维持治疗。强化治疗MD-Ara-C，加 VP16、Mt等。,治疗 Treatment,二、抗白血病治疗 （三） AML化疗 3、复发和难治性AML治疗 HD-Arac联合化疗; 新药联合化疗如氟达拉滨等; 预激化疗如CAG方案 HSCT及免疫治疗。 M3用砷剂治疗10mg静滴34h，4周; （四）老年白血病的治疗 60岁AL、MDS-ANLL、继发性的、重要器官 功能不全、不良核型者等应强调个体化治疗,治疗 Treatment,CML是一种早期多能造血干细胞恶性骨髓增殖性疾病。,93慢性粒细胞白血病 （Chronic m

19、yelocytic leukemia）,临床表现和病程演变Clinical manifestation,起病慢，中年以上发病多见，男女。 慢性期（CP） 乏力、低热、多汗、体重减轻，脾大是显著 症状，白细胞高可发生白细胞淤滞症。14年； 加速期（AP） 发热、虚弱，脾肿大迅速，贫血，出血，原 药物无效，数月数年； 急变期（BP/BC） 终末期，与AL类似。急粒变或急淋、单核、巨核、 红变等。预后极差。数月内死亡。,实验室检查Lab. examination,一、慢性期 （一）血象: 白细胞高,中性粒细胞为主，可见各阶段粒细胞,中、晚幼、杆状核居多。原始粒细胞10%。嗜酸嗜碱粒细胞易见。早期血小板和红细胞正常或增高,晚期可减少。 （二）中性粒细胞碱性磷酸酶（NAP）:减低或阴性。 （三） 骨髓: 增生极度活跃, 粒细胞为主，中、晚、杆状核多见，原粒10%。嗜酸嗜碱粒细胞增多。巨核细胞正常或增多,晚期减少。,实验室检查 Lab.examination,一、慢性期 （四）细胞遗传学及分子生物学改变 90%以上Ph染色体 t(9;22）（q34;q11）阳性，9号长臂上原癌基因C-ABL易位至22号长臂断裂点集中区（BCR）形成BCRABL融合基因，产生新的mRNA，编码P210异常蛋白，P210具有酪氨酸激