抗结核药物副反应(江苏).pptx

1、,卢水华 2012.9.21,抗结核药物副反应,上海市公共卫生临床中心 复旦大学附属公共卫生临床中心,临床表现不典型,肺外结核多见 全身播散多见,症状不典型 合并症多见,X线表现不典型 PPD多阴性,痰菌阳性率低 治疗反应差,WHO在2007年出版了关于提高涂阴肺结核及肺外结核诊断的方法，新方法强调了临床诊断的重要性，与培养方法相比，临床标准可以诊断89%96%的涂阴肺结核和肺外结核,亟待结核病诊疗新方法,结核病诊断困难,TB diagnostic tools,Bacteriology :Smear, Culture, Strain identification, Molecular biol

2、ogy Endoscopy :Bronchoscopy,Thoracoscopy Radiology :MRI CT Immunology :ELISA PPD ELISPOT,Essential Laboratory Tests,ATS2005,The mean time saving is: 19.3 days for isolated culture 24.5 days for stain identification 21.9 days for DST 65.7 days in all,A time-saving method for TB diagnosis,BACTEC techn

3、ique,MODS,TLA,NRA,CRI,Cepheid,Hain,LAMP,ProbeTec,Amplicor,INNOLipa,Proteome,NAA,AMTD,PCR,New Technologies,Commercial product for NAA,FDA-approved GenProbe MTD (GenProbe) Roche Amplicor MTB (Roche),Tuberculin skin test (TST),OT(old tuberculin) vs PPD(purified protein derivative),PPD-C(50IU/ml,1ug) vs

4、 BCG-PPD(20IU/ml,0.4ug),Tuberculin testing,disadvantages 100 years old Crude mix of antigens False negatives Severe illness (incl TB) Immunosuppression (eg HIV) False positives BCG Non tuberculous infection Anamnestic recall Incorrect interpretation,Interferon-gamma release assays for diagnosis of T

5、B,Quantiferon-TB Gold ELISA T-Spot.TB ELISPOT Current versions more specific TB antigens ESAT-6 CFP-10 TB7.7,Metanalysis: New tests for the diagnosis of latent TB: Areas of uncertainty and recommendations for research Menzies D et al 2007,Sensitivity (22 studies) Forest plot of studies estimating se

6、nsitivity of the 3 tests in patients with active TB as a surrogate for latent TB:,0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,All ELISPOT (11 studies),Sensitivity %,88,All QFT (12 studies),76,All TST (14 studies),70,Only 3 studies made direct head-to-head comparisons,Metanalysis: New tests for the diagnosis of latent TB:

7、 Areas of uncertainty and recommendations for research Menzies D et al 2007,Specificity (21 studies) Forest plot of studies estimating specificity of the 3 tests in populations at very low risk for latent TB:,0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,ELISPOT (4 studies),Specificity %,90,QFT (9 studies),97,BCG vaccinate

8、d,96,Not BCG vaccinated,100,TST (8 studies),66,BCG vaccinated,56,Not BCG vaccinated,98,Metanalysis: New tests for the diagnosis of latent TB: Areas of uncertainty and recommendations for research,Principle findings: No test distinguishes active from latent TB No test had high sensitivity, but IGRAs

9、are more sensitive than TST IGRAs were more specific than TST in patients vaccinated with BCG Results of IGRAs and TST frequently discordant In immunocompromised individuals, ELISPOT was more sensitive than TST in 3 studies,MODS,TLA,NRA,CRI,Cepheid,Hain,LAMP,ProbeTec,Amplicor,INNOLipa,Proteome,NAA,A

10、MTD,PCR,New Technologies,4-5 hrs,Available ex-US only (CE Mark),Xpert,Laboratory diagnosis,Specimen collection and transportation,IGRA,Microscopy,Culture,Direct NAAT,Culture identification tests,Susceptibility testing,Drugs :WHO-5 Groups,抗结核药物性肝损害,发生率：3%15% 病死率：0.40% 1.50% 降低了患者的依从性 影响了结核病的防治效果,发生频率

11、,发生多的药物 RFP PZA Eto/Pto TB1 PAS 发生少的药物 INH 基本不发生的药物 SM KM CM VM EMB CS,来自日本的资料,发生频率,常见 (-) 不常见 INH RFP PZA TB1 PAS 罕见 EMB 不发生 SM,来自IUATLD的资料,发生频率,关于药物联用 INH+RFP 0.8% INH+RFP+PZA 2.8% 药物联用可增加肝损害的风险,来自WHO的资料,Chang KC, Leung CC, Yew WW, et al. Hepatotoxicity of pyrazinamide :cohort and case-control ana

12、lysis. Am J Respir Crit Care Med, 2008,177（12）:1391 - 1396,发病率亚洲地区的参考性更强,不同国家、不同作者报告的发生率相差很大，低者3%,高者达36%。 欧美人种对抗结核药物的耐受程度明显高于亚洲国家/地区；,Refs： 1、Yew WW,Leung CC.Antituberculosis drugs and hepatotoxicityJ.Respirology,2006,11(6):699-707. 2、Agal S,Baijal R,Pramanik S,et al.Monitoring and management of ant

13、ituberculosis drug induced hepatotoxicityJ.J Gastroenterol Hepatol,2005,20(11):1745-1752.,药肝的分型,肝细胞损害型 ALT2ULN，ALT/ALP 5，临床表现不典型 胆汁淤积型 ALP2ULN or ALT/ALP2，分为毛细胆管型及肝毛细胆管型 混合型 ALT/ALP=25，临床介于肝细胞损伤型与胆汁淤积型之间,RUCAM评分标准分类,抗结核药物性肝损的类型,肝细胞损害型 25% 胆汁淤积型 35% 混合型 40%,王晓丽, 虞朝辉, 陈韶华, 厉有名. 药物性肝病临床特征及预后分析. 中华内科杂志,

14、 2008, 47(5): 385 388,药物性肝损的机制,代谢产物调节毒性 超敏反应/自身免疫调节 胆汁分泌受阻 小胆管的自身免疫性破坏 脂蛋白分泌减少 脂肪酸线粒体氧化受阻 溶酶体磷酸酶阻滞 肝星状细胞激活,药物性肝损的机制,1、药物对肝脏的毒性损害 直接损害 对肝细胞及细胞器无选择性 间接损害 免疫介导、线粒体失能、肝星状细胞、巨噬细胞放大药物肝毒性等,药物性肝损的机制,2、机体对药物的特异质 遗传因素 如乙酰化快型或乙酰化慢型与INH的肝损害 获得性因素 年龄、性别、营养状态、妊娠、慢型酒精滥用、药物相互作用、自体合并的肝脏疾病或肝外疾病、炎症反应等,抗结核药物肝损害的处理,重在预防

15、 原有肝损害患者抗结核药物的选择 抗结核药物性肝损害的预防,抗结核药物肝损害的处理,贵在诊断 诊断依据 药物确定 并发症诊断 并发过敏反应？ 肝衰竭？,抗结核药物肝损害的处理,难在治疗 治疗原则 治疗药物 并发症处理,抗结核药物肝损害的处理,原有肝损害患者抗结核药物的选择 抗结核药物性肝损害的预防,原有肝损害患者的抗结核治疗,肝损害的原因 传染性肝病 肝硬化 肝癌 全身疾病的继发等 心衰，缩窄性心包炎等,针对已有肝损害患者的药物分类,可用药物 SM KM AMK CM VM CS EMB 慎用药物 INH 莫西沙星、左氧氟沙星、氯法齐明、克拉霉素、阿莫西林/克拉维酸 利奈唑胺 忌用药物 RFP

16、、PZA、Pto、PAS、TB1,抗结核药物分类法之一,抗结核药物肝损害的处理,原有肝损害患者抗结核药物的选择 抗结核药物性肝损害的预防,肝损害的危险因素,危险因素： 1)年龄50岁：2)慢性肝病变 丙肝或乙肝：3)其它药物：4)基础ASTALT升高；5) 慢性酒精中毒：6)营养不良。*与对照组相比P3倍的正常上限值；严重肝毒性：血清转氨10倍的正常上限值； （INT J TUBERC LUNG DIS 8(12)：1499-1505 2OO4 IUATLD）,抗结核药物性肝损害的预防,肝功能、HBVM监测 HBV阳性者慎用RFP等 老年、女性、营养不良、糖尿病、嗜酒等患者慎用RFP、PZA

17、高龄老人：减量及“非R非Z”方案 注意个体差异 预防性治疗,抗结核药物肝损害的处理,预防性治疗 相关文献众多 缺乏循证依据的数据,抗结核药物肝损害的处理,预防治疗的对象 老年女性 曾经出现肝损 合并使用可导致肝损药物 免疫缺陷综合症 乙型肝炎或丙型肝炎等 饮酒、营养不良等 存在遗传易感性等,抗结核药物肝损害的处理,诊断依据 药物确定 并发症诊断 并发过敏反应？ 肝衰竭？,抗结核药物肝损害,诊断依据 应用有损肝脏的抗结核药物 有肝损害症状和/或体征 肝功能异常达到肝损害标准 除外其他原因引起的肝损害 关联性评价,抗结核药物肝损害,诊断难点 药物性肝损害是排除性诊断！ 排除各种病毒、细菌、自身免疫

18、性疾病、代谢性疾病、肝胆结石、感染、肿瘤以及局部或全身循环障碍,抗结核药物肝损害,诊断难点 外周嗜酸性粒细胞升高、肝组织嗜酸性粒细胞浸润及肉芽肿形成，或合并过敏反应 患者停药8天内ALT下降50% 鉴别诊断困难时可行肝穿刺活检 ,肝损害定义,间隔2周以上、连续2次检测ALT40U/L（正常值上限, ULN ）或TB19mol/L（ULN） 如转氨酶/碱性磷酸酶5时，提示肝细胞损害，转氨酶/碱性磷酸酶2时，提示胆管损害，25间时，为混合性损害,严重程度分级,肝功能异常：40U/LALT80U/L，患者无相关症状和体征 轻度肝损害：80U/LALT120U/L，或38mol/LTB57mol/L，

19、病人无症状或仅有轻微症状,严重程度分级,中度肝损害：120U/LALT200U/L，或57mol/LTB95mol/L；或80U/LALT120U/L和TB38mol/L（或伴有肝损害症状和体征） 重度肝损害：肝酶明显升高,或/和TB95mol/L（正常值上限5倍），病人出现明显肝损害症状和体征,肝衰竭： （1） ALT200U/L（正常值上限5倍）； （2） 胆红素平均每天上升17mol/L； （3） 凝血酶原活动度40%； （4） 病人极度乏力、厌食、呕吐； （5） 肝脏进行性缩小，黄疸进行性加深； （6） 出现腹水、浮肿、出血倾向； （7） 发病10天内出现精神症状； （8） 肝性脑病，

20、肝肾功能衰竭。 符合（1）、（2）或（3）及（8）中两条。,抗结核药物肝损害的处理,诊断依据 药物确定 并发症诊断 并发过敏反应？ 肝衰竭？,抗结核药物肝损害,药物确定 抗结核药物为多药联用 确认方法有2类 直接鉴别法 间接鉴别法,抗结核药物肝损害,药物直接鉴别法 发生肝损后停用全部抗结核药物，待肝损害恢复后，开始试用一种药物，若有肝损反应，则该药为肝损的药物，如无肝损反应，再试用另外一种药物 用于重症患者,抗结核药物肝损害,药物间接鉴别法 出现肝损后，开始只停用一种肝损可疑药物，如肝损害反应消失，即可明确肝损药物，如不消失，再停用另外一种药物，直至明确肝损药物 用于轻症患者,抗结核药物肝损害

21、的处理,诊断依据 药物确定 并发症诊断 并发过敏反应？ 肝衰竭？,抗结核药物肝损害,肝损害并发过敏反应 发热、药物疹、剥脱性皮炎、流感样症候群、过敏性休克 剥脱性皮炎和过敏性休克有死亡危险,抗结核药物肝损害的处理,治疗原则 治疗药物 并发症处理,抗结核药物肝损害,肝损害治疗原则 停用并防止重新给予引起肝损害的药物 早期清除和排泄体内药物 密切检测，是否急性肝衰竭？是否有进展为慢性肝衰竭的征象？,提高预后评估水平 多因素logistic回归分析以下4项指标是影响药肝预后的主要因素 血清白蛋白（Alb） 总胆汁酸（TBA） 直接胆红素（DBil） 凝血酶原时间（PT） Alb值越低，预后差的可能性

22、越高，而TBA、DBil、PT值越高则预后差的可能性越大,王晓丽, 虞朝辉, 陈韶华, 厉有名. 药物性肝病临床特征及预后分析. 中华内科杂志, 2008, 47(5): 385 388,临床处理原则,1.单纯转氨酶异常3ULN，无明显症状，无黄疸，可在密切观察下保肝治疗观察，如肝功能异常加重或出现明显症状应停用有关抗结核药物。 2.转氨酶3ULN （5ULN），有症状或伴有血胆红素增高，应停止有关抗结核药，保肝治疗密切观察。 3. 转氨酶5ULN，有明显症状或黄疸，应立即停用抗结核药，积极保肝治疗，严重肝损害应住院采取综合治疗措施，有肝衰竭表现应积极采取抢救措施。,屠德华. 正确认识和处理抗

23、结核药品的不良反应. 中国防痨杂志, 2008, 30(4) 269 270,抗结核药物肝损害的处理,治疗原则 治疗药物 并发症处理,抗结核药物肝损害,肝损害并发过敏反应 过敏问题需要做相应处理 剥脱性皮炎和过敏性休克必须及时使用激素以免发生死亡的危险 利福平导致肝损害时，停用后肝功能恢复，第二次再用往往会发生比第一次更为严重的肝损害，甚至导致死亡的危险，因此，原则上禁止利福平作激惹试验或脱敏试验,抗结核药物肝损害,肝损害并发过敏反应 过敏问题需要做相应处理 剥脱性皮炎和过敏性休克必须及时使用激素以免发生死亡的危险 利福平导致肝损害时，停用后肝功能恢复，第二次再用往往会发生比第一次更为严重的肝

24、损害，甚至导致死亡的危险，因此，原则上禁止利福平作激惹试验或脱敏试验,抗结核药物肝损害,重症药物性肝炎 与肝功能衰竭 利福平国内外均有引起急性肝细胞坏死性肝炎发生肝功能衰竭而迅速死亡的报告 对重症肝炎应积极治疗抢救，避免肝功能衰竭，条件许可尽快转入重症肝病ICU监护治疗,重症药物性肝炎与肝功能衰竭 停用全部肝损的药物 维持水、电解质及热量平衡 促进肝细胞再生 静脉输注鲜血、蛋白 胰高糖素-胰岛素疗法 促肝细胞生长素、前列腺素E 补充生理性代谢物质ATP、辅酶A等,重症药物性肝炎与肝功能衰竭 改善微循环 控制出血 纠正氨基酸代谢紊乱 预防和控制肝性脑病 继发感染控制 低血糖及肾功能不全治疗 人工

25、肝支持治疗 部分患者需要肝移植,抗结核药物肝损害的处理,治疗原则 治疗药物 并发症处理,抗结核药物肝损害,治疗药物 可选择的药物有抗氧化剂、保护性物质前体、阻止损伤发生过程的干预剂或膜损伤的修复剂等,抗结核药物肝损害,治疗药物 可选择的药物有抗氧化剂、保护性物质前体、阻止损伤发生过程的干预剂或膜损伤的修复剂等,治疗药物,多烯磷脂酰胆碱能使受损的肝功能和酶活力恢复正常，促进肝组织再生，调节肝脏的能量平衡，转化中性脂肪和胆固醇 甘草甜素类具有较强的抗炎，保护肝细胞膜及改善肝功能的作用 熊去氧胆酸有稳定细胞膜，免疫调节及线粒体保护作用，促进胆酸在细胞和胆小管的运输,治疗药物,还原性谷胱甘肽能加速自由

26、基的排泄，有助于减轻毒副作用，保护肝脏的合成、解毒、灭活激素等功能，并促进胆酸代谢 腺苷蛋氨酸可通过转甲基作用，增加膜磷脂的生物合成，增加膜流动性，加快胆酸的转运，同时通过转硫基作用增加肝细胞的解毒作用和清除自由基的保护作用 前列腺素E作为一种抗氧化剂可用于药物型肝损害的辅助治疗 糖皮质激素在药物诱导的肝损害患者中可考虑使用，尤其有免疫高敏感性证据的患者 双环醇清除自由基，维护细胞膜线粒体膜的稳定性，降ALT,AST,抗结核药物肝损害,存在问题 我国尚无针对抗结核药物不良反应的补偿机制 抗结核药物性肝损害，尤其因此导致的死亡病例，常令结核病防治机构陷入医疗纠纷,抗结核药物肝损害,存在问题 诊断

27、药物性肝损害的常用量表，如Maria评分表，RUCAM评分表，DDW-J诊断标准，已广泛地被消化、肝病科采用，但未被结核科采用 应尽快确立适合我国国情又符合国际规范的抗结核药物性肝损害的识别、诊断标准、分型标准及治疗规范,胃肠道反应,常见药物 利福平 吡嗪酰胺 对氨基水扬酸 乙胺丁醇 丙硫异烟胺 氟喹诺酮类,胃肠道反应,临床表现 已排除因肝损害所致的下列症状 恶心 呕吐 胸口烧灼感 腹胀、腹痛和腹泻 个别病人可引起胃炎、胃溃疡及出血,胃肠道反应,高危因素 胃炎、胃溃疡病史 其他胃病史 胃肠功能紊乱 胃肠切除术后,胃肠道反应,临床处理 轻微症状：观察 加重：改变用药方法 在不影响疗效情况下适当减

28、少可疑药物剂量 再给予胃复安、抗酸药物等治疗,胃肠道反应,临床处理 严重情况 胃溃疡或出血：停用可疑药物 严重呕吐、腹泻：电解质监测，住院治疗,神经系统损害,外周神经炎,第八对颅神经损害,视神经损害,中枢神经系统损害,N,神经系统损害,第八对颅神经损害 主要药物 链霉素 卡那霉素 阿米卡星 卷曲霉素,神经系统损害,第八对颅神经损害 听力损害 早期：高频听力损失 晚期：影响低频；或全频听力丧失 有延迟作用，可在停药后继续发展,神经系统损害,第八对颅神经损害 前庭损害 前庭功能低下或丧失 眩晕、恶心、呕吐 平衡失调、步态不稳,神经系统损害,第八对颅神经损害 高危因素 高日剂量 与其他耳毒性药物联用

29、 高强度噪音环境 儿童、老年人 有听力异常史，有耳毒反应家族史,神经系统损害,第八对颅神经损害 临床处理 早期发现，及时停用有关药物 对症和支持治疗 多种维生素、氨基酸、ATP、辅酶A、细胞色素C、核苷酸,神经系统损害,视神经损害 主要药物 乙胺丁醇 利奈唑胺,神经系统损害,视神经损害 高危因素 应用乙胺丁醇剂量过大 原有视神经损害 糖尿病人,神经系统损害,视神经损害 临床表现 早期表现 眼不适、异物感、疲劳、畏光、流泪等，视力下降不明显,神经系统损害,视神经损害 临床表现 轴型视神经炎 中央纤维受损 视力下降，中心暗点，绿色视觉丧失，有时红色也受影响,神经系统损害,视神经损害 临床表现 轴旁

30、型视神经炎 周围纤维受损 表现为视野缺损,神经系统损害,视神经损害 临床处理 早期发现、及时停药 可用大剂量维生素B类，烟酸、复方丹参、硫酸锌等辅助治疗,神经系统损害,外周神经炎 主要药物 异烟肼 乙胺丁醇 环丝氨酸 利奈唑胺,神经系统损害,外周神经炎 临床表现 肢体末端感觉异常、麻木 继而出现刺痛、烧灼感 常为双侧性,神经系统损害,外周神经炎 高危因素 营养不良 老年人 嗜酒 慢性肝病 糖尿病患者 异烟肼慢乙酰化型或大剂量应用时,神经系统损害,外周神经炎 临床处理 应用维生素B6等多种维生素 对症处理 非甾体抗炎药或对乙酰氨基酚,神经系统损害,中枢神经损害 主要药物 异烟肼 环丝氨酸 氟喹诺

31、酮类 丙硫异烟胺,神经系统损害,中枢神经损害 临床表现 记忆力下降、失眠、头痛头晕、兴奋或抑郁 个别出现精神异常、幻觉,神经系统损害,中枢神经损害 高危因素 精神病史和癫痫史 药物大剂量,神经系统损害,中枢神经损害 临床处理 轻者可对症治疗维生素B6、安定等 有精神症状时应停用有关药物，症状可逆转,过敏反应,各种药物均可引起过敏反应 高危因素 有过敏史和药物过敏史 过敏反应家族史,临床表现,型超敏反应（速发型）,型反应（细胞毒型）,型反应（免疫复合物型）,型反应（迟发型）,过敏性休克、哮喘、血管性水肿、皮疹、腹泻,血小板减少，白细胞减少，贫血,发热、关节痛、荨麻疹、淋巴结肿大、嗜酸细胞增多,皮

32、肤痒、丘疹,利福平、链霉素、氟喹诺酮类,利福平、对氨基水杨酸,利福平、对氨基水杨酸,各种抗结核药,过敏反应,严重反应临床处理 高热、过敏性休克、疱性皮炎、血小板严重减少 立即停抗结核药物 应用肾上腺素 糖皮质激素 补液等抢救,过敏反应,轻度反应临床处理 停可疑药物 对症、抗过敏治疗 避免引起过敏的食物,药物热,广义地讲，使用某种药物后所发生的发热反应，均属于“药物热”的范畴。包括超敏反应性和非超敏反应性两种类型 狭义地说，药物热是指因药物的化学结构及患者的特异体质，在用药过程中表现出来的个体特异性的发热反应，它是一种超敏反应,Kumar等将药物引起的发热分为以下5个类型,超敏反应,体温调节障碍,基因缺陷引起特异质反应,用药相关反应,药理作用,抗结核药物所导致药物热特点,1.在抗结核治疗后的2个月内，尤其是13周时间内出现的不明原因的发热 2.致热药物以利福平最多，其次为对氨基水杨酸和吡嗪酰胺 3.主要是39以上的高热 4.嗜酸性粒细胞数不一定会增高 5.停药后发热一般在2448小时内退去 6.再次服用致热药物后24小时内再次出现,药物热,临床处理 单纯药物热，不伴肝损或皮疹 停可疑药物：12种 密切观察发热与停药的关系 明确致热药物,药物热,临床处理 药物热伴肝损 按抗结核药物性肝损的停药原则处理 往往最易引起肝损的药物为RFP、PAS、PZA，一般也