解热镇痛抗炎药

1、解热镇痛抗炎药,Non-steroidal Anti-inflammatory Drugs, NSAID,内容提要,1.解热镇痛药的药理作用、作用机制及常见不良反应 解热镇痛药的药理作用 作用机制 常见不良反应 2.非选择性环氧酶抑制药 包括水杨酸类、苯胺类 、吲哚类、芳基乙酸类、芳基丙酸类、烯醇酸类 、吡唑酮类、烷酮类、异丁芬酸类等,内容提要,3.选择性环氧酶-2抑制药 包括塞来昔布、罗非昔布、尼美舒利等。 4. 抗痛风药 痛风药物按药理作用分为以下几类：1）抑制尿酸合成的药物如别嘌醇；2）增加尿酸排泄的药物如丙磺舒、苯磺吡酮、苯溴马隆等；3）抑制白细胞游走进入关节的药物如秋水仙碱等；4）一

2、般的解热镇痛抗炎药物如NSAIDs等。,解热镇痛抗炎药(antipyretic-analgesic and antinflammatory drugs),非甾体类抗炎药（nonsteroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs) 阿斯匹林类药 前列腺素合成酶抑制剂 （前列腺素 prostaglandin，PG）,共同作用 1.解热作用 降低发热者的体温，对正 常人体温无影响 发热原因：病原体刺激中性粒细胞内 热原（IL-1）C.N.S 体温调节中枢的 PG合成与释放体温调节点发热 解热机制：NSAIDs 抑制PG合成酶（环 氧酶） PG合成,特 点： 1.仅使高

3、热体温降至正常,对正常体温无影响。 2.仅影响散热过程,不影响产热过程。 3.解热机制是抑制下丘脑体温调节中枢环氧酶(前列腺素合成酶)活性,从而抑制前列腺素(PG)的合成。,2.镇痛作用 中等程度镇痛，对慢性 钝痛效果好 作用部位：主要在外周 镇痛机制：损伤或炎症局部产生和 释放致炎物质（缓激肽、PG）： 缓激肽引起疼痛 PG 致痛、痛觉N末梢敏感性 NSAIDs抑制环氧酶PG合成,特点： 1.为非麻醉性(非成瘾性)镇痛药,无欣快感、耐受性、呼吸抑制。 2.镇痛强度弱于哌替啶,对慢性钝痛有效,对创伤性剧痛、内脏绞痛无效。 3.镇痛作用部位主要在外周。 4.镇痛机制是抑制局部PG合成,减轻PG致

4、痛作用，且降低痛觉感觉器对缓激肽致痛作用的敏感性。,3.抗炎作用 除苯胺类外均有此作 用。PG是参与炎症反应的重要活性物 质，抑制PG合成具有抗炎作用,NSAIDs的作用机制：抑制环氧酶使PG合成减少,环氧酶（cyclo-oxygenase, COX）有二个亚型 COX1 和 COX2，,大多数解热镇痛药都有抗炎、抗风湿作用，即药物能使炎症的红、肿、热、痛反应减轻或消退，其抗炎作用亦是与抑制外周前列腺素合成有关。,COX1 和 COX2的特性比较,COX1 COX2,生成 存在于正常组织,经细胞诱导，存在于受损伤组织,功能,催化合成 PGE2、PGI2 有稳定和保护细胞的作用,催化合成PGE2

5、、PGI2是原炎性，具有强烈的致炎、致痛作用,NSAIDs对COX-1和 COX-2不同作用,NSAIDs对COX的选择性作用,NSAIDs对COX-1和COX-2作用的不同可能是其药理作用和不良反应不一致的原理： 对COX-1的抑制作用越强，导致的不良反应就越大； 而对COX-2的抑制作用越强，其抗炎、镇痛效果就越显著,4.其他 NSAIDs可抑制PG合成酶,减少血栓烷 A2(TXA2)形成,从而抑制血小板聚集和血栓形成。对肿瘤的发生、发展及转移可能均有抑制作用。抗肿瘤作用除与抑制PGs的产生有关外，还与其激活caspase-3和caspase-9，诱导肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤细胞增殖，以及抗

6、新生血管形成等有关。此外尚有预防和延缓阿尔茨海默病发病、延缓角膜老化等作用。,常见不良反应 包括胃肠道反应、皮肤反应、肝肾损害、心血管系统不良反应、血液系统反应等,非选择性环氧酶抑制药,一、水杨酸类 二、苯胺类 三、吲哚类 四、芳基乙酸类 五、芳基丙酸类 六、烯醇酸类 七、吡唑酮类 八、烷酮类 九、异丁芬酸类,水杨酸类,包括,乙酰水杨酸钠（阿斯匹林）,水杨酸钠：刺激性大，仅作外用,阿斯匹林（aspirin） 乙酰水杨酸（acetylsalic acid）,体内过程 吸收：迅速，大部分在小肠上段吸收 分布：水解产物乙酸和水杨酸，水杨酸盐与蛋白结合率80%90%，分布到各个组织，进入关节腔、c.s

7、.f、乳汁，通过胎盘,代谢： 水解能力有限，口服小剂量 （0.6g）按一级动力学消除， t1/2 短， 23h；大剂量时，按零级动力学消除， t1/2 延长，可达1530h。 排泄：经肾脏排泄，碱化尿液加速排泄。,作用及应用 1. 解热、镇痛、抗炎抗风湿 止钝痛， 抗风湿疗效明显确实； 2.抑制血小板聚集,小剂量（4080mg）阿司匹林可最 大限度的抑制血小板聚集。 TXA2 （血栓素A2）是强大的血小板 释放及聚集的诱导剂，抑制环氧酶 PG合成，TXA2 抗血小板聚集。 大剂量（0.3g）时，抑制血管壁内 环氧酶的活性 PGI2， PGI2是TXA2 的生理性对抗物，PGI2可促进凝血和血

8、栓形成。,不良反应 1.胃肠道反应 1)直接刺激胃粘膜引起； 2)长期用引起胃粘膜损伤诱发和 加重溃疡 溃疡者禁用。 2.凝血障碍 有出血倾向、肝功能障 碍、血友病、低凝血酶原血症、VK缺乏 者禁用。 3.过敏反应 偶见皮疹、荨麻疹、血管神经性水肿、过敏性休克,“阿斯匹林哮喘” 某些哮喘患者服 用后可产生。原因与抑制PG合成有关。 花生四烯酸有二条代谢途径：一是通过 环氧酶合成PG，另一是通过脂氧化酶生 成白三烯，具有收缩支气管平滑肌的作 用，当PG时，内源性支气管收缩物质 占优势哮喘。 “阿斯匹林哮喘”不能用adrenaline治疗， 停药或用PG对抗。,4.水杨酸反应 剂量过大（5g/日）

9、出 现，有头痛、旋晕、恶心、呕吐、耳鸣、听力障碍，是中毒的表现，严重者有过度换气、酸碱平衡障碍、高热、精神错乱，立即停药 5.瑞夷（Reye）综合征 在有病毒感 染发热的小儿或青年服用易发生，表现 为严重肝功障碍和脑病，少见但可致死,药物相互作用 将某些与血浆蛋白结合率高的药物从结 合部位置换出来游离型作用： 与香豆素合用 抗凝作用出血； 与甲磺丁脲合用降糖作用低血糖； 与肾上腺皮质激素合用 抗炎作用 诱发溃疡。 与呋噻米合用竞争肾小管分泌部位水 杨酸排泄 蓄积中毒； 与甲氨蝶呤合用防碍其从肾小管分泌 毒性,苯胺类 对乙酰氨基酚（acetaminophen） 又名扑热息痛（paractamol

10、）是 非那西丁的活性代谢产物，毒性小于 非那西丁。解热镇痛作用强，抗炎抗 风湿作用很弱，临床用于止钝痛。不 良反应较少，偶见皮疹、荨麻疹、药 热、粒细胞减少。中毒可致肝、肾损 害,体内过程,非那西丁,75%80%,对氨苯乙醚,羟化物（毒性）,高铁血红蛋白血症,溶血性贫血,肾乳头坏死、间质性肾炎,肝损害,对乙酰氨基酚,极少部分,葡萄糖醛酸结合,肾脏排泄,吡唑酮类,保泰松（phenylbutazone） 羟布宗（oxyphenbutazone）是保泰 松的代谢产物 氨基比林 因可引起粒细胞减少，只 作为复方成分之一应用 吡唑酮类抗炎抗风湿作用强，主要 用于强直性关节炎等的治疗，因不良 反应多，已少

11、用,其他抗炎有机酸类,吲哚美辛（indomethacin，消炎痛） 作用及应用抑制环氧酶作用强，抗 炎、解热作用显著，对炎性疼痛效果明 显。用于急性风湿性和类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、不易控制的癌性发热,不良反应 选择性抑制COX1 1.胃肠道反应 2.C.N.S 头痛、旋晕、偶有精神 失常 3.造血S 粒细胞减少，血小板减 少、再障 4.过敏反应 皮疹，哮喘,甲芬那酸、氯芬那酸、双氯芬酸 非选 择性环氧酶抑制药，有解热镇痛、消炎抗风 湿作用 布洛芬（ibuprofen）非选择性抑制环氧酶，胃肠道反应轻 吡罗喜康（piroxicam）选择性抑制COX1 美洛喜康（meloxicam）选择性抑制COX2， 抗炎作用强，不良反应小。t1/2 长,选择性环氧酶-2抑制药,塞来昔布 塞来昔布(celecoxib)具有抗炎、镇痛和解热作用。塞来昔布抑制COX-2的作用较COX-1高375倍，是选择性的COX-2抑制药。在治疗剂量时对人体内COX-1无明显影响，也不影响TXA2的合成，但可抑制PGI2合成。用于风湿性、类风湿性关节炎和骨关节炎的治疗，也可用于手术后镇痛、牙痛、痛