《临床试验的》PPT课件.ppt

1、第四章 诊断试验的研究与评价,苏州大学附属第一医院心内科 李勋,诊断试验： 不仅包括各种实验室检查，也包括病史体检所获得的临床资料，X线、放射性核素、超声诊断以及各种公认的诊断标准。,第一节 对诊断试验进行评价的重要性,一、对诊断试验进行科学评价能正确认识该诊断试验的临 床应用价值 二、科学地评价诊断试验是临床医师选择诊断试验的基础 1、诊断疾病；排除或肯定诊断 2、筛检无症状的病人:疾病为重大社会问题，早期发现改善预后 （超前期）；效益高于成本 3、疾病的随访 4、判断疾病的严重性 5、估计疾病的临床过程及其预后 6、估计对治疗的反应 7、测定目前对治疗的实际反应,第二节 诊断试验研究设计的

2、方法,研究新的诊断性试验最基本的方法是将这个新的试验同诊断该病的标准诊断方法进行盲法和同步的比较，以评价其对疾病诊断的真实性和价值。 研究设计： 1、必须确定标准诊断方法 2、选择研究对象，根据标准诊断分成“病例组”与“对照组” 3、用被研究的诊断试验同步测试研究对象，将结果与标准诊 断比较，应用某些指标评价试验的诊断价值。评价时应实 行盲法原则以减少偏倚。,一、标准诊断方法的确定-“金标准”，选择不当影响对诊 断试验的正确评价。 二、研究对象的选择代表试验检查对象的总体。 被试验的对象应是同期进入试验的连续样本或是按比例抽 样的样本，不能由研究者随意选择，否则会出现选择偏 倚，影响试验的真实

3、性。 三、样本大小的计算： 1、对试验灵敏度的要求。疾病筛查要求灵敏度高 2、对试验特异度的要求。肯定诊断的试验要求特异度 高 3、允许误差，一般取总体率100（1-）%可信区间宽度 的一半。 四、列出评价诊断试验的四格表，计算各项诊断性试验的评价 指标,评价诊断试验的四格表,计算公式： 灵敏度=a/(a+c) 特异度=d/(b+d) 真实性=(a+d)/N 患病率=(a+c)/N 阳性预测值=a/(a+b) 阴性预测值=d/(c+d) 阳性似然比=a/(a+c)/b/(b+d) 阴性似然比=c/(a+c)/d/(b+d),第三节 诊断试验评价的指标和意义,评价诊断试验的临床价值：真实性、实用

4、性、精确性 一、灵敏度和特异度 灵敏度(SN)：标准诊断法确诊有病的病例组中经诊断试验查出阳性人数的比例，余下的为假阴性患者。SN=1-假阴性率（漏诊率） 特异度(SP)：标准诊断法确诊无病的对照组中经诊断试验查出阴性结果人数的比例，余下的为假阳性人数。SP=1-假阳性率（误诊率）,灵敏度与特异度一般呈反比关系，选择临界点即决定诊断标准时究竟取高灵敏度或特异度，必须考虑假阳性和假阴性造成的后果，通常采用折中选值以减少过多的假阳性和假阴性。,高SN试验适用于： 1、疾病严重但可治，早期诊断有益于病人，漏诊后 果严重 2、有几个诊断假设，为排除某病诊断 3、筛检无症状病人而该病的发病率又较低，结果

5、阴 性时高SN试验临床价值最大 高SP试验适用于： 1、假阳性结果会导致病人精神和肉体上严重危害时 2、要肯定诊断时，高SP试验阳性结果临床价值最大,二、预测值 阳性预测值(PPV)：试验阳性结果中真患病的比例 阴性预测值(NPV)：试验阴性结果中真正未患病的比例 Bayes公式： PPV= 患病率x灵敏度 患病率x灵敏度+（1-患病率)(1-特异度),预测值的高低并不完全取决于试验本身，在很大程度上取决于患病率的高低。越是灵敏的试验，阴性预测值越高；特异度越高的试验，阳性预测值越高；但患病率对预测值的影响要比SN和SP更为重要。,由于受患病率的影响，即使试验的特异度很高，当用于患病率很低的人

6、群时，仍会出现大量假阳性病人；同样，一种灵敏度非常高的试验，当用于患病率很高的人群，仍会出现大量假阴性病人,三、受试者工作特性曲线（ROC曲线) 用真阳性率和假阳性率作图所得出的曲线，表示灵敏度和特异度之间的相互关系。ROC曲线常被用来决定最佳临界点。,ROC曲线也可用来比较两种和两种以上诊断试验的诊断价值，从而帮助临床医师对诊断试验作出最佳选择。,ROC曲线是一种全面、准确评价诊断试验非常有效的方法，并可以比较两种或多种诊断试验的诊断价值，可通过计算ROC曲线下的面积（AUCROC）来比较几种诊断试验的诊断效率。 AUCROC越大，越接近1.0，诊断的真实度越高， AUCROC越接近0.5，

7、则诊断的真实度越差。,四、似然比(likelihood ratio, LR) 反映诊断试验真实性的一个指标，可同时反映灵敏度和特异度的复合指标，即有病者得出某一试验结果的概率与无病者得出这一概率可能性的比值。 似然比非常稳定，比灵敏度和特异度更稳定，更不受患病率的影响。不足之处是比而不是率，应用时需要换算。 试验阳性结果的似然比为真阳性率与假阳性率之比 阴性结果的似然比为假阴性率与真阴性率之比,似然比的含义是试验的结果使验前概率提高或降低的多少，根据试验前病人的患病率（验前概率）和某项试验后得出的似然比计算出验后概率。 验前比=验前概率/(1-验前概率) 验后比=验前比x似然比 验后概率=验后

8、比/(1-验后比) 似然比为1，表示验前与验后概率相同，没必要做此试验。 似然比1，表示在做试验后，患该病的可能性增大。 似然比1，表示患病可能性小。,临床实践中得到的粗略原则： 1、似然比10或0.1使验前概率到验后概率发生决定性变化，基本可确定或排除诊断 2、似然比510或0.10.2验前概率向验后概率发生中等度变化 3、似然比25或0.20.5使患病率在试验前后发生较小程度的变化 4、似然比12或0.51使患病率基本不发生变化,似然比的应用步骤： 1、从文献中找出某一症状或体症的似然比或找出不同诊断水平的似然比及联合诊断的似然比。 2、确定其可行性和诊断试验在理论上的结果。 3、估计病人

9、的验前概率，应用公式及似然比计算出第一个诊断试验后的验后概率。 4、第一诊断试验后的验后概率（或验后比）为下一项诊断试验的验前概率，重复上述过程即可得到最后的诊断。,当试验结果呈连续变量时，灵敏度和特异度并不是表示诊断试验特征最好的方法，此时应用似然比较科学，能够全面描述诊断试验的特征，应计算不同区间的似然比。 用一个以上试验计算疾病概率时，如两个试验是互相独立的，可用以下公式综合：验后比=验前比xLR1xLR2,五、诊断试验精确性的评价指标 诊断试验的精确性（可重复性）：指诊断试验在完全相同条件下，进行重复操作获得相同结果的稳定程度。 诊断试验精确性的评价指标主要用来评价测量变异的大小。 一

10、般计量资料用标准差及变异系数表示，变异系数（CV）为标准差除均数所得的百分数。计数资料用观察符合率（观察一致率）与Kappa值表示。 Kappa值是判断不同观察者间，校正机遇一致率后的观察一致率指标，常用于比较两者的一致性。 Kappa值=N(a+d)-(r1c1+r2c2) N2-(r1c1+r2c2),第四节 提高诊断试验效率的方法,一、选择患病率高的人群（高危人群）应用诊断试验,二、采用联合试验 1、平行试验：同时做几个试验，只要有一个阳性， 即有患病依据。 2、系列试验：依次相继的试验，所有试验皆阳性 才能作出诊断。 平行试验提高灵敏度和阴性预测值 系列试验提高特异度和阳性预测值,平行

11、试验适用情况： 1、住院、急诊病人或外地门诊病人复诊有困难时，急需迅速作出诊断。 2、需要一种很灵敏的试验，但手中只有两项或两项以上不太灵敏的试验，组合成平行试验特别有用。 3、较单项试验提高了灵敏度和阴性预测值使疾病漏诊减少，但降低特异度和阳性预测值，故可能作出假阳性诊断。,系列试验适用情况： 1、不需迅速作出诊断，但需增加诊断的正确性。 2、当某些试验昂贵且有危险时，较简单安全的试验可先做，一旦提示该病可能存在时才使用这些试验。 3、当单项试验特异度不高时，系列试验特别有用。 4、系列试验提高特异度和阳性预测值，但降低灵敏度和阴性预测值，试验阳性表明患病更为可信，但增加漏诊的危险性。 5、

12、先后使用两种试验诊断疾病，如其余条件均相同，应首先使用特异度高的试验使较少的病人需要接受第二种试验，特别是该项试验花费少而又无危险性时，更应首先使用。,联合灵敏度和特异度的计算方法：,（1）系列试验,（2）平行试验,第五节 疾病早期诊断,一、疾病早期诊断的意义 早期诊断是指临床出现症状之前的诊断，为临床前期诊 断，列入二级预防的范畴。 早期诊断的五种形式： 1、筛检：通过某些诊断试验从一般人群中将病人筛检出来。 多相性筛检。 2、定期健康检查：在特定人群中筛检，也可在高危人群中 定期检查。 3、医院常规检查 4、病例搜索：临床医师在临床实践过程中早期发现病人的 手段。 5、病人自我检查,决定是

13、否值得筛检的条件： 1、该病必须有足够的超前期（通过筛检发现疾病与 病人有症状就医被诊断出来的间隔时间）。 2、该疾病有一定严重性，早期诊断可以有效治疗。 3、要选用灵敏度高，方法简便，筛检效益高于成本 的筛检试验。,二、用于筛检的诊断试验 诊断筛查试验的特点： 1、灵敏度和特异度较高 2、试验方法必须简便、快速和价廉 3、试验方法很安全 4、采用的筛检试验必须为患者所接受， 依从率高,三、筛查和早期诊断试验有效性的评判标准 1、是否有临床RCT证据证明早期诊断的确改善了生存期或生命质量 2、病人如果被早期诊断，是否愿意依从治疗 3、应当有在不同人群和不同的筛查措施间进行比较 4、是否有能力和

14、足够的资源进行这项筛查,第六节 诊断试验正常参考值的确立方法,一、正常参考值的概念 指正常人解剖、生理、生化等各种数据的波动 范围。 二、确定正常参考值的基本方法 1、均数加减标准差法： 数据频数呈正态分布 2、百分位数法：不顾虑数据的分布问题 3、应用ROC曲线制订正常参考值 4、从治疗实际出发制订正常值,三、影响正常参考值的各种因素 1、研究对象的选择：根据研究目的；保证研 究对象同质性；有代表性随机抽样原则 2、研究对象的生理因素和环境因素 3、技术操作和仪器设备因素的影响 4、统计处理问题：要有一定的样本量，严格 控制系统误差和随机误差,第七节 诊断试验研究中常见的偏倚,一、工作偏倚 工作偏倚的纠