抗真菌药物研究进展.ppt

1、抗真菌药研究进展和临床合理药藏药，目前药品安全问题的突出时期药品的安全功效明亮菌甲素事件：工业用二甘醇代替丙烷二醇，欧洲在70年代发生了“欣弗”事件3360克林霉素，没有根据产品要求工艺环磷酰胺。阿糖细胞镇：上海市华联药工厂中药注射剂：过敏反应“中药现代化”加替沙省：戒断，市贵报公司，研究现状1 Tab.1新抗生素上市数量- -产品总数47 56 52 30 26 217新化物42 28 6 1 0 80结构修改器5 28 46 27 25 6 137-选项卡2 2001-2005年推出的抗生素- -泰利霉素法国酮内酯美国脂肪肽类(A-2197c修饰)卡波芬素美国脂肪肽类条件致病性真菌：念珠菌

2、属、银球菌、真菌、毛霉菌、放线菌、诺卡氏菌等。(毒性低，对正常人不致病，诱发因素存在，外部真菌可能引起感染)条件致病性真菌在深部真菌病中占重要地位，一家真菌感染状态北京市的医院总结了1981年12月至2001年十一月20年医院获得真菌感染共149例，发现深部真菌病感染发病率年度上升趋势，前10年共49例，北京市院内感染调查我院真菌检出情况从2006年6月到2007年6月共检测出187株真菌，阳性率为3.0%。其中白念珠菌126株占67.37%，热带念珠菌39株占21.05%，其他22株，占11.58%。阳性标本中，73.16%为痰标本，15%为尿液标本，血液标本为3.2%。真菌感染特征：2高2

3、低1高医院感染率：真菌是院内感染共同微生物3360血液感染的第4位死亡率：念珠菌感染病死率40%(55%- 70%)低临床诊断率：左右85%的传播性念珠菌病患者不能及时得到正确诊断的低实验室诊断率：左右2免疫病和器官移植患者通过后剂量激素/免疫抑制剂的应用，真菌的机会性感染也增加了。肿瘤化疗引起中性细胞减少甚至缺乏是真菌感染的高危因素。，4导管插入管5介入治疗6 HIV/AIDS的流行，机会性真菌感染增加。大约8590%的艾滋病患者有念珠菌感染。7近年来，诊断真菌感染的新设备和技术也增加了霉菌的检出率。侵袭性念珠菌感染的危险因素3茄子抗生素广谱抗生素使用4 d入住ICU4 d机械通气48小时A

4、pache * II评分10腹部手术中心静脉插管前胃肠外营养(TPN)组织损伤或坏死* Apache=Acute Physiology and Chronic Health evaluaal侵袭性念珠菌感染的危险因素颗粒减少免疫抑制化学疗法癌症(尤其是血液恶性肿瘤)使用皮质类固醇糖尿病念珠菌定植2个念珠菌(105/ml)。抗真菌药抗生素类氮类丙烯酰胺类和硫代氨酸脂肪类白腐菌_1，3-葡聚糖合成酶抑制剂吗啉类_麦角甾醇生物合成抑制剂溴胞嘧啶_ _干扰核酸合成柠檬醛类_ _抑制线粒体ATP合成酶，抗生素灰霉素；两性霉素b，大比目鱼；真菌剂、阳霉素B、多烯大环内酯类抗生素是从链霉素培养液中提取的天然

5、化合物，具有光博抗菌活性。作用机制：由于麦角甾醇，细菌细胞膜合成受阻，发挥杀菌作用。抗菌谱宽，作用强，偏好于免疫缺陷和严重粒细胞缺乏患者应用多种深部真菌感染的药物很明显。肝肾毒性。三种茄子两性霉素B脂质体由网状内皮系统快速摄取，减少与蛋白质的结合，改变药物的体内过程和毒理学特征，降低毒性。两性霉素B脂质体(AMBL)在我院临床应用牙齿剂型，50毫克/脂胆固醇硫酸钠/三甲胺/EDTA-2Na/单数乳糖2阳性霉素B脂质体复合物(ABLC)阳性霉素B胆固醇复合物(ABCD)，胶粉体伊特拉康唑、伏立康唑、2酮康唑是一种不良反应严重，严重的肝损害，外用剂型，三亚类抗真菌药氟康唑博列唑伊曲康唑伊曲康唑，三

6、氮类的基本化学结构，中心碳，(第三侧链)，1，氟康唑三氮类抗菌剂是选择性抑制真菌的细胞色素P450，真菌细胞失去了正常的甾醇，14，药理作用_ _ _作用机制，A，A，A，A，A，A，羊毛甾醇的C14甲基化是真菌麦角醇生物合成的关键阶段，单氧化催化剂酶：14甲基化酶(CyP450-14甲基化酶，)2.分布广泛的亲脂性和亲水性相对平衡，分配性好，能在体内广泛分布。特别是脑脊液中能达到血液浓度的6080。3.代谢：提高体内化学稳定性，在体内几乎没有代谢，维持长半衰期。4、排泄：主要以圆形通过肾脏排泄约80。氟康唑的半衰期和给药方案平均稳定血浓度(Css)需要56个t1/2，t1/230h，相当于6

7、.257.5d，约1周稳定。3.32个t1/2(4.15d)达到稳定浓度(Css)90，45d等于3.254t1/2。每天给药一次，其t1/2=30h达到稳定后，给Dmax=2.35D0，Dmin=1.35D0牙齿负荷，从第一天开始就能达到稳定水平。伏立康唑注射剂的作用特性注射剂是以二正黄环糊精(S ED)为辅料的分针剂。作为复利孔的增溶剂，电子具有圆柱结构，可以在柱内聚合伏利孔，环外羟基及极性水分子的亲和力强，可以溶解。但是环状糊精从肾脏中排出，增加肾脏负担。伏立康对念珠菌敏感。2001年，世界61个研究中心1586棵树的血液和其他正常无菌部位的体液中分离出来的念珠菌的研究资料(ARTEMI

8、S研究)表明，白念珠菌(907/916；99%)，光滑念珠菌(n=235)，光滑念珠菌(218/235；93%)，几乎是柔软的白色念珠菌(198/198；100%)，热带念珠菌(150/150；100%)，克油念珠菌(43/43；100%)，葡萄牙念珠菌(24/24；100%)，Vori浓度1g/mL抑制的菌株数(%)，0，20，40，60，80，100，Vori不良反应和注意事项：约10%发热，头痛，CYP450酶(CYP3A4，)伊曲康唑对曲霉的效果有所改善，其他的类似氟康唑。因口服伊曲康唑胶囊吸收茶(生物利用度35)。最近开发的伊曲康唑口服液以羟丙基环糊精为辅助溶剂，含伊曲康唑10mg/

9、ml，生物利用度水平可提高到55。空腹服用比胶囊制剂吸收快，血浓。胶囊和口服液生物利用度，徐璐不可替代的胃酸减少或缺乏患者中口服生物利用度减少，2001年FDA报告指出，1:使用伊曲康唑进行肝移植的患者发生了严重的肝功能衰竭。包括死亡伊曲康唑在内的患者可能发生充血性心力衰竭(CHF)牙齿，美国FDA报告发生严重肝衰竭24例，其中11例死亡。24例牙齿患者中，一半以上用于治疗皮肤真菌或手指甲腺感染。发生CHF的患者总数为58例，其中13例死亡。45%的患者用于治疗手指癣真菌感染。Am J Health Syst Pharm .2001年Jun 1558(12):1076。氟康唑：为CYP4503

10、A4，伏立康唑：为CYP4503A4，CYP4502C9，CYP4502C19伊曲康唑3360对CYP4503A4起作用，从3-D-葡聚糖合成酶抑制剂新型天然微生物中提取的脂肪肽抗真菌剂林爽Kaka-1，3-D刺白菌通过抑制-1，3-D-葡聚糖合成酶，细胞生长周期停滞，细胞壁为完整性破坏，细胞内渗透压力不稳定，细胞溶解。由于哺乳动物细胞缺乏-1，3-D-葡聚糖合成酶，可见白菌素对真菌细胞具有高特异性，对人体正常细胞的影响较小。抗菌谱对念珠菌属和真菌具有很高的抗菌活性，对耐氮药白色念珠菌、光滑念珠菌、库鲁株菌及其他念珠菌具有很好的抗菌活性。对新型隐球菌、毛孢子菌属、镰刀菌或结合菌不起作用。这种真菌穿透力下降，对靶分子的亲和力低，或者-1，3-D-葡聚糖合成酶不是所有霉菌都需要的。，Caspofungin (Caspofungin)第一个FDA是临床用的刺柏类B类药物无效或无法忍受的侵袭性