Ach受体激动药和作用于AchE药.ppt

1、第6章 Ach受体激动药和作用于AchE药,福建中医药大学药理教研室 主讲：贺龙刚,拟胆碱药,直接作用于胆碱受体的拟胆碱药（MN受体激动药，M受体激动药）,抗胆碱酯酶药,有机磷酸酯类中毒及胆碱酯酶复活药,乙酰胆碱 acetylcholine,化学结构：季胺类-难以进入CNS,M样作用：小剂量激动M受体 心率减慢，血管舒张，BP下降， 支气管和胃肠道平滑肌兴奋， 瞳孔括约肌和睫状肌收缩 腺体分泌增加,药理作用,N样作用: 剂量增加激动N受体, 释放Ach和肾上腺素 N1：胃肠道、膀胱等器官的平滑肌兴奋 腺体分泌增加，心肌收缩力增强，血压升高 N2：骨骼肌兴奋，收缩,low,high,不同剂量的A

2、ch对心血管系统的作用,大剂量Ach的效应与组织的N1受体分布优势有关,问题：给犬注射M受体 阻滞剂（阿托品）后， 再注射大剂量Ach， 犬的血压、心率将 有何改变？,ACh ACh 阿托品 ACh ACh 2g 50g 2mg 50g 5mg,ACh对犬血压的影响,卡巴胆碱 （carbacholine),药理作用 基本与ACh相同 不同点：不易被AChE水解， 作用较持久。,临床应用：主要外用于青光眼 （0.5%1.5%滴眼液）,拟胆碱药 直接作用于胆碱受体的拟胆碱药 MN受体激动药,毒蕈碱（muscarine),存在于某些种类的蕈类中,拟胆碱药 直接作用于胆碱受体的拟胆碱药 M受体激动药,

3、毒蕈碱（Muscarine）,从捕蝇中提取，含量低。某些毒蕈中含量高。 如果误食了含毒蕈 碱的毒蕈会出现 哪些反应？,症状：,M样症状，胆碱能节后纤维兴奋所产生的症状。 包括：流涎、流泪、恶心、呕吐、头痛、视觉 障碍、腹痛、腹泻、支气管痉挛、心动过缓、 BP下降、休克等。,处理：,(1)洗胃,(2)阿托品1-2mg每隔30min肌 内注射一次。,毛果芸香碱 （polocarpine, 匹鲁卡品),为从pilocarpus植物中提取的 生物碱（alkaloid),毛果芸香碱 (pilocarpine, 又名匹鲁卡品),药理作用 1(+) M受体降低眼内压治疗青光眼 青光眼特征：眼内压 、视力 、

4、视神经乳头凹陷,房水生成增加,房水流通受阻,眼内压升高的原因：,()房水的生成 ：由睫状肌分泌和静脉渗出。乙酰唑胺和受体阻滞剂可抑制睫状肌分泌房水。,房水流向：从角膜虹膜角(前房间隙),巩膜静脉窦,体循环,(2)缩瞳 兴奋瞳孔虹膜括约肌上的M受体，使虹膜括约肌收缩，瞳孔缩小。,(3)调节痉挛 睫状肌M受体兴奋,睫状肌收缩,睫状肌向眼中心部方向拉紧,悬韧带松弛,晶状体变凸,屈光度增大,近物清楚,远物模糊称调节痉挛。 睫状肌 悬韧带,晶状体,M胆碱受体激动药的作用,M胆碱受体阻断药的作用,2.对腺体作用 皮下注射1015mg毛果芸香碱，可明显增加汗腺、唾液腺的分泌。 临床应用 1.青光眼 毛果芸香

5、碱是青光眼首选药物。 特点：作用快、温和、短暂，刺激性小，渗透性好。,闭角型(angle-closure glauconma 充血 性青光眼)：前房角间隙狭窄 。 青光眼 开角型(open-closure glauconma 单纯性 青光眼)：巩膜静脉窦血管硬化。,2.虹膜炎 与扩瞳药交替使用，防止虹膜与晶状体粘连。 3.口腔干燥 口服增加唾液腺的分泌，可治疗颈部放疗后的口腔干燥。,注意事项：滴眼时应压迫内眦，避 免药物吸收。 不良反应：过量可出现M受体过度兴奋症状，可用阿托品对症处理,案例分析,患者，女性，58岁。因与邻居争吵后头痛、眼痛伴恶心、视力模糊1天。经检查双眼视力下降至0.2伴有混

6、合性充血，角膜混浊水肿，瞳孔散大，前房浅，双眼压高，诊断为充血性青光眼。 （1）针对此病临床上首选使用什么药物治疗？用药注意事项是什么？,抗胆碱酯酶药,胆碱酯酶(cholinesterase, ChE) 乙酰胆碱酯酶(真性胆碱酯酶， acetylcholinesterase,AChE) ChE 假性胆碱酯酶(pseudocholinesterase),一、胆碱酯酶,真性胆碱酯酶 胆碱能神经末梢突触间隙 神经元 红细胞 对Ach特异性高 底物：乙酰胆碱，乙酰 甲胆碱,假性胆碱酯酶 神经胶质细胞 血浆 肝、肾、肠 对Ach特异性低 底物：丁酰胆碱，乙酰胆碱，琥珀酰胆碱，普鲁卡因,胆碱酯酶的结构,胆

7、碱酯酶的作用机制,胆碱酯酶的乙酰化和胆碱的释放,乙酰化的AchE的羰基与水分子中的羟基作用，完全游离出乙酸, ACh季铵阳离子头，以静电引力 与 酶的 阴离子部位结合，酶酯解部位 丝氨酸羟基与ACh羰基碳结合。 ACh与AchE复合物裂解，释放胆碱和乙酰化AchE 乙酰化AchE迅速水解，分离出乙酸， 恢复酶活性。,第 二节 抗AChE药,定义：,能与AchE牢固结合，使AchE活性 受到抑制，从而使胆碱能神经末梢 释放的Ach 堆积或增多，产生拟胆 碱作用。,易逆性抗AChE药：,毒扁豆碱、新斯的明,难逆性抗AChE药：,有机磷酸酯类,拟胆碱药 胆碱酯酶抑制药,新斯的明 （neostigmi

8、ne),体内过程 季铵类药物，脂溶性低 口服吸收差 滴眼透过差 不易透过 血脑屏障,新斯的明在体内部分被血浆假性胆碱酯酶水解，部分以原形肾排。,拟胆碱药 胆碱酯酶抑制药,新斯的明 （neostigmine),药理作用 1. 新斯的明可与ACh竞争与AChE的结合，从而抑 制了AChE的活性，使胆碱能神经末梢释放的ACh破坏减少，突触间隙中ACh积聚，表现出M样和N样作用。新斯的明与酶结合后形成的二甲胺基甲酰化胆碱酯酶水解较慢，故对酶的抑制作用较持久，恢复较慢。,拟胆碱药 胆碱酯酶抑制药,新斯的明 （neostigmine),2. 还能直接激动骨骼肌运动终板上的N2受体 。 3. 促进运动神经末

9、梢释放ACh，故其对骨骼肌的兴奋作用最强。,用途：,1治疗重症肌无力：,重症肌无力的特点：属自身免疫性疾病，病人体内 有抗ACh受体的抗体）终板膜Ach受体的数目减少 70%-90）,新斯的明：,(-)AchE; 直接(+)N2-R; (+)运动N末梢释放Ach,2减轻腹气胀 3减轻术后尿潴留 4阵发性、室上性心动过速。 5非除极化肌松药中毒：如筒箭毒碱,给药途径：,口服(15mg/次，3次/日)、皮下或肌肉 注射(0.25-1.0mg/次,3次/日),禁忌症：,机械性肠梗阻、尿路闭塞、支气管哮喘等,不良反应：,主要为胆碱能N过度兴奋，“胆碱能危象”， 表现为恶心，呕吐，腹痛，出汗，心悸等 M

10、样症状。可用阿托品对抗。,吡斯的明(pyridostigmine) 主要用于重症肌无力， 也用于术后腹胀和 尿潴留。 特点： 1.作用弱、起效慢、维持久(68h) 2.不良反应少，安全范围大。 很少引起胆碱能危象。,拟胆碱药 胆碱酯酶抑制药,毒扁豆碱 （physostigmine),叔胺类可通过BBB,季胺类不能通过BBB,拟胆碱药 胆碱酯酶抑制药,毒扁豆碱 （physostigmine),临床应用： 主要 外用于青光眼 （0.25%滴眼液）,药理作用,可逆性抑制AChE，间接拟ACh作用（N， M 样作用） 对腺体分泌、心脏、胃肠道、膀胱平滑肌 及骨骼肌作用明显,拟胆碱药 胆碱酯酶抑制药,新

11、斯的明,毒扁豆碱,化学结构 叔胺 季铵,透过血脑屏障 有 无,肠吸收 好 差,与Ach R直接作用 无 有,去神经骨骼肌 无变化 收缩,常用抗AChE药用途的比较,青光眼,毒扁豆碱,地美溴铵,新斯的明,吡斯的明,重症肌 无力,腹气胀,尿潴留,+,其他,24h高峰， 维持9天，,无晶体青光眼。,非除极化型肌松药中毒,非除极化型肌松药中毒,药 名,青光眼,重症肌 无力,腹气胀,尿潴留,其 它,依酚氯铵,安贝氯铵,加兰他敏,他克林,诊断或 鉴别诊断,起效快,维持短， Iv2mg,30-45秒症 状不改善再iv 8mg, 症状改善舌肌无收 缩，可诊断；应准 备阿托品防中毒,不能耐受新斯的明 和吡斯的明

12、患者,脊髓灰质炎后遗症， 或非除极化型肌松 药中毒,中枢浓度高，阿尔 茨海默病,拟胆碱药,拟胆碱药分两类，兴奋受体抑制酶； 匹罗卡品作用眼，外用治疗青光眼； 新斯的明抗酯酶，主治重症肌无力； 毒扁豆碱毒性大，作用眼科降眼压。,案例分析,患者，女，16岁。敌敌畏中毒，10分钟后出现呕吐症状，脸色发灰，口吐白沫，牙关紧闭，间停呼吸，全身颤抖，并出现呼吸衰竭、昏迷症状。抢救：立即放置通气导管，然后插胃管洗胃，导尿，碘解磷定1.5g静脉滴注、阿托品10mg静脉推注。开始患者无反应，阿托品静脉推注量从20mg、40mg到80mg，5分钟之内，随着剂量的加大，患者心率加快，瞳孔由1mm渐渐增大至4mm，皮

13、肤由潮湿变为干爽。患者阿托品化后，医生一边用药，一边严密观察病情，至次日清晨6时，患者开始苏醒。,（1）有机磷中毒时解救的原则是什么？ （2）有机磷中毒时为什么要用大剂量阿托品？什么是阿托品化？ （3）有机磷中毒时用碘解磷定的作用机制是什么？,拟胆碱药 胆碱酯酶抑制药,有机磷酸酯类,DDVP（敌敌畏）、乐果、敌百虫 DFP（异氟磷）等,战争毒气：Sarin, Tabun 等,本类化合物毒理为不可逆抑制ChE,有机磷酸酯的基本结构,沙林,有机磷酸酯的酶抑特征,不可逆。必须等待新生胆碱酯酶 也抑制假胆碱酯酶 可被 CYP450代谢，在昆虫体内不被代谢. 可“老化” 高度脂溶性 易挥发,中毒机制,水

14、解缓慢,需要几天 到十几天！,AChE的老化,磷酰化的酶 老化的酶,拟胆碱药 胆碱酯酶抑制药 有机磷酸酯类中毒,急性中毒症状：,中毒解救：M受体阻断药 胆碱酯酶复活药,瞳孔缩小、视力模糊、眼痛 流涎、多汗、呼吸道分泌 恶心、腹痛，呼吸困难、尿失禁 心动过缓、血压下降等,骨胳肌震颤、血压、心率,M样症状,N样症状,CNS症状,不安、头痛、头晕、昏迷等,慢性毒性：长期接触引起 血中AchE ，神经衰弱征候群较突出 腹胀、多汗、偶有肌束颤动及瞳孔缩小 解救原则： 一旦中毒，尽快！持续抢救！,有机磷中毒救治,一般处理: 清除毒物+支持疗法 特效治疗: 阿托品, 解磷定,一般处理注意,1. 清洗皮肤忌用热水 2. 洗胃灌肠宜用NS或2% NaHCO3 3. 敌百虫中毒忌用碱性液 4. 对硫磷中毒忌用高锰酸钾洗胃,特效治疗,1. 轻症单用阿托品,反复,阿托品化 2. 中度以上及早加用解磷定,反复用药 3. 根据病情调整剂量,拟胆碱药 胆碱酯酶抑制药,胆碱酯酶复活药,碘解磷定（PAM，派姆) PAM PAM+磷酰化AChE 磷酰化PAM+ AChE,氯解磷定（PAM-Cl) 作用与PAM相类似，不良反应较少。,肟,作用机制,含肟基(Oxime), 对磷原