心力衰竭的抗凝治疗

1、心力衰竭的抗凝治疗,CHF是日益严重的临床问题,慢性心力衰竭( chronic heart failure，CHF) 是一个常见并且日益严重的临床问题，普通人群患病率为2% 3%，65 岁以上患病率为6% 10%.1 多数CHF 的并发症与血栓相关，心衰患者脑卒中、肺栓塞和周围动脉栓塞事件比一般人群高，轻度心衰患者每年脑卒中发生率为1.5%，重度心衰每年则为4%.2,1.Dickstein K， et alEur Heart J，2008，29 ( 19 ) :2388-244 2. Nguyen KN， et alAm J Cardiol， 1997，15: 115-119,心力衰竭合并房颤

2、抗凝治疗 心力衰竭并发症-血栓栓塞预防及治疗 老年心衰患者的抗凝治疗,慢性心衰患者需要抗凝吗？,慢性心衰合并房颤：毋庸置疑 2006年ACCAHAESC心房颤动处理指南：IA类指证 2008年ESC急慢性心力衰竭诊断治疗指南： IA类指证 2016年ESC急慢性心力衰竭诊断治疗指南： IA类指证,慢性心衰合并窦性心律：难以决策 临床研究显示抗凝治疗并未使心衰患者获益,心衰患者缺血性卒中发生率增高,SCD-HeFT 研究显示，在80 岁以上的普通人群缺血性脑卒中的年发生率为0.1% 0.5%，而CHF 患者为1.5% 3.5%，认为可能与左心室射血分数( left ventricular eje

3、ction fraction，LVEF) 下降有关,Freudenberger RS， et al J Circulation，2007，115( 20) : 2637-2641,SAVE研究显示心衰患者EF越低，脑卒中风险越高 EF每下降5 ，脑卒中风险就增高18,Loh et al, N Engl J Med 1997; 336:251257,NOMAS研究证实，LVEF 下降是缺血性脑卒中的危险因素,Hays， et alJ Stroke，2006， 37( 7) : 1715-1719,2016年ESC房颤危险因素及合并心血管疾病,共列出15项致房颤的危险因素，并根据HR值进行了危险分

4、层 包括基因，年龄，高血压，心衰，瓣膜病，心肌梗死，甲状腺功能，肥胖，糖尿病，COPD, OSA, CKD,抽烟，饮酒，剧烈运动,2016ESC心衰合并房颤患者抗凝需要评估卒中和出血风险 （CHA2DS2-VASc 和HAS-BLED scores）,新型抗凝药物的出现,12,心衰亚组：利伐沙班组主要疗效终点 和安全性终点发生率与华法林组相当,意向性治疗人群,主要疗效终点：卒中或全身性栓塞,HR 0.91(0.74-1.13),Circ Heart Fail published online May 30, 2013.,累积的事件发生率(/100患者-年),累积的事件发生率(/100患者-年)

5、,HR 1.05(0.95-1.15),主要安全性终点：大出血或临床相关非大出血,心力衰竭合并房颤抗凝治疗 心力衰竭并发症-血栓栓塞预防及治疗 老年心衰患者的抗凝治疗,心衰合并血栓栓塞的发生机理,心衰时心腔内血流缓慢、湍流以及心腔扩大、室壁运动减弱 心衰时外周静脉血液回流缓慢，因而容易引起VTE、继而引起肺栓塞 心衰时具有高凝状态,心衰血栓形成的病理生理血流异常、血管壁异常和血液成分异常,心衰患者心腔扩大、收缩力降低、局部室壁运动异常和合并AF都会使心腔内血流缓慢淤滞造成血栓形成; 严重心衰患者血浆黏滞度、纤维蛋白原、凝血酶-抗凝血酶复合物、血纤维蛋白肽A 和D-二聚体水平升高1;心衰患者神经

6、内分泌系统也被激活，血浆中血管紧张素和内皮素水平升高2; 心衰内皮功能不全表现为一氧化氮生物活性降低，一氧化氮减少促进单核细胞和血小板黏附在内皮组织上，诱发血栓形成3; 心衰血小板异常主要表现为血小板平均数量增加和寿命缩短，血小板活性异常和血小板聚集能力增加。循环的血小板聚集增加与血管阻力增加有关4,1.Gibbs ，et al Circulation，2001，103: 1746-1751 2.Sbarouni ，et al Am Heart J，1994，127( 3) : 607-612 3. Chong AY，et al Circulation，2004，110( 13) : 1794

7、-1798 4. Fischer D， et al Eur Heart J，2005，26( 1) : 65-69,CHF 是静脉血栓的独立危险因素，LVEF 越低，静脉血栓风险越高,Adjusting for other risk factors, patients with CHF were more likely to develop VTE than patients without CHF, with an adjusted odds ratio (OR) of 2.6 95% confidence interval (CI), 1.4 to 4.7.,Howell J J Clin

8、 Epidemiol，2001， 54( 8) : 810-816,推荐使用Caprini评分对VTE风险进行评估,2014-2015年中国肿瘤相关静脉血栓栓塞症的诊断与治疗专家共识,VTE危险因素合并存在，加剧VTE风险,DVT发生率(%),危险因素数量,Anderson FA Jr, et al. Circulation. 2003;107(23 Suppl 1):I9-16.,2016ESC心衰患者血栓风险增高患者应抗凝治疗,心力衰竭合并房颤抗凝治疗 心力衰竭并发症-血栓栓塞预防及治疗 老年心衰患者的抗凝治疗,老年患者具有自身独有因素,老年患者心血管疾病、脑血管疾病 、呼吸系统疾病 、糖

9、尿病较常见，且症状与体征不典型 老年患者通常还伴有肾功能损害、对口服抗凝药易过敏、其他合并用药互相作用,孙诚谊, 等. 中国实用外科杂志, 2009(2):176-178. 李小鹰, 等. 中华老年医学杂志.2015;34(4):345-352. Andreotti F, et al. Eur Heart J. 2015;36(46):3238-49.,生理因素,制动：老年住院患者由于生理因素，身体各种功能受限，如行动不便,疾病因素,血液因素,老年人群多种凝血因子的血浆水平变化易导致高凝状态,老年人合并其他危险因素，显著增加VTE风险,OR值,Weill-Engerer S, et al. J

10、 Am Geriatr Soc. 2004;52(8):1299-304.,基于医院的多中心、病例对照研究，在19家医院老年科筛选年龄65岁的患者并临床观察超过16个月，共纳入310例症状性DVT患者和310例随机选择的受试者作为对照，筛查23项潜在危险因素,老年心衰患者抗凝治疗,急性心衰，病情重，患者卧床时间较长，需要短期应用低分子肝素预防血栓形成； 心衰合并心房颤动，权衡风险后选择抗凝； 心衰合并心腔内附壁血栓； 心衰继发于急性肺栓塞； 瓣膜置换术后心衰； 型和 型肺动脉高压合并右心衰; 慢性心衰因其他因素（骨折）长期卧床等,合并用药多,冠脉事件风险高,肾功能下降,依从性不佳,老年患者,老

11、年房颤患者面临众多挑战,出血风险增高,抗凝率低一定程度源于现有抗凝药物华法林存在诸多局限性,关于出血和卒中风险的数据支持INR范围推荐为2.03.0,INR,INR不达标 栓塞或出血风险高,Fuster V, et al. Circulation 2006;114:e257-e354.,NOACs与传统抗凝药物相比，使用更加简便,*无需根据性别、年龄、体重、轻度肝肾功能不全调整剂量 #临床中仅限于少数特殊患者长期采用肝素类药物1天1次注射治疗,Perzborn E, et al. Nat Rev Drug Discov. 2011;10(1):61-75.,Perzborn E, et al.

12、 Nat Rev Drug Discov. 2011;10(1):61-75.,拜瑞妥符合理想抗凝药物应具备的特点,老年患者抗凝药物安全、合理、有效,老年患者肾功能加速下降需特殊关注,人体3040岁后，肾脏的重量开始逐渐减轻，GFR进行性下降，6570 岁以后肾功能下降速度加快，7080岁肾脏的重量下降约20%30%2,Fehrman-Ekholm I, et al. Scand J Urol Nephrol. 2004;38(1):73-7. Hoang K, et al. Kidney Int. 2003Oct;64(4):1417-24.,机体步入老年以后，肾脏发生增龄性改变， 肾单位数

13、目减少，GFR逐步下降，70岁以后GFR以每年1.05 ml/min 的速率下降1,肾功能下降,有一个不能忽略的临床问题-肾功能增龄性减退,据报道，成人GFR每年下降0.4 to 2.6 ml/min。 产生机制与慢性炎症，氧化，RAAS系统对细胞的损伤以及使修复能力减弱；心血管疾病等相关 表现为肾小球滤过率，钠重吸收，钾分泌，Vit D3生成，酸性物质的排泄，对激素的反应以及调节作用等的下降,Gekle, M., Kidney and aging A narrative review, Exp. Gerontol. (2016), /10.1016/j.exg

14、er.2016.03.013,各NOAC体内肾脏代谢及清除途径存在差异,达比加群,阿哌沙班,利伐沙班,依度沙班,Heidbuchel H, et al. Europace.2013 May;15(5):625-51. 达比加群说明书,备注： 图表数据均基于各自SmPCs. 非头对头比较 1. Rivaroxaban SmPC; 2.Dabigatran SmPC;,肾功能不全患者：利伐沙班血药浓度更稳定,31,轻度肾功能不全：CrCI 50-79ml/min 中度肾功能不全：CrCI 30-49ml/min 重度肾功能不全：CrCI 15-29ml/min,利伐沙班是目前唯一对肾功能不全特定剂

15、量进行验证的NOAC,1. Patel MR et al. N Engl J Med. 2011;365(10):883891; 2. Granger CB et al. N Engl J Med. 2011;365(11):981992; 3. Giugliano RP et al. N Engl J Med. 2013;369(22):20932104; 4. Connolly SJ et al. N Engl J Med. 2009;361(12):11391151,ROCKET AF 肾功能不全亚组证实： 利伐沙班有效降低中度肾功能不全房颤患者卒中,ITT人群,利伐沙班 15mg365

16、(10):883891. 2. Fox KA et al. Eur Heart J. 2011;32(19):23872394.,老年人胃肠道功能下降，胃黏膜防御修复机制退化,海峡药学,2001,02:86-87. 中国中西医结合学会虚证与老年医学专业委员会:,2015:3. Gastroenterology.2007 Dec;133(6):1938-47.,大多是研究某种药物的消化道不良反应，没有发现对老年人整体的消化道不良反应发生率的流行病学资料,胃肠道功能下降,成分：甲磺酸达比加群酯 制剂：胶囊（酒石酸颗粒）,酸性环境溶解吸收,酒石酸颗粒在胃内崩解，瞬间释放大量酸性物质，刺激胃粘膜,无需

17、考虑胃肠内的酸碱值，对胃肠道的刺激少,与达比加群相比，利伐沙班对胃肠道刺激更小,成分：利伐沙班 制剂：片剂,不受H2受体拮抗剂和抗酸剂导致的胃内PH变化的影响,BLOOD, 2012 ,119(13):3016-3023. J Thromb Thrombolysis (2014) 37:217233. Clin Pharmacokinet (2014) 53:116.,35,老年人合并用药多 22%的药物不良反应由药物间相互作用引起,一项纳入768例社区老年人的研究显示，89.20%的老年人长期服药，平均每人服药（2.882.02）种,药物间相互作用,22%的药物不良反应是由药物间相互作用引起

18、的,中国医院用药评价与分析,2011,11:1053-1054. Crit Rev Oncol Hematol.2003 Nov;48(2):133-43.,合并用药多,胺碘酮对利伐沙班的影响很小，肌酐清除率50 ml/min时需谨慎使用 胺碘酮轻度增加达比加群血浆浓度，如果仅存在达比加群与胺碘酮的药物相互作用无需剂量调整,P-gp在药物吸收转运过程(除了利伐沙班外)和肾清除过程中可发生药物相互作用 CYP3A4在利伐沙班和阿派沙班肝清除中可有影响 通过上述两个途径代谢的药物可能会与NOAC产生竞争性影响，从而升高NOAC血浆浓度,Europace (2013) 15, 625651,NOACs的药代动力学特点及药物相互作用,达比加群和依度沙班与维拉帕米联用时需减少剂量，或服用时间间隔2小时以上,NOACs与维拉帕米,NOACs与胺碘酮,2015EHRA更新：NOAC与抗心律失常药联用药代动力学特点及药物相互作用,禁止合用,可维持原剂量，但若有2种以上黄色合用需专家评价,需调整剂量,H. Heidbuchel et al.Europace 2015,#：说明书指定剂量从5mg减少到2.5mg，一日两次，如果三个条件都满足：年龄80岁，体重 60Kg，血清肌酐1.5mg/dL %：重量和肾