毕业论文(药剂)注射用泮托拉唑钠工艺研究

1、沈阳药科大学高职学院毕业论文论文题目毕业生姓名：（孙玉宣）学 号：（11601217） 所 学 专 业:（药物制剂） 指 导 教 师：（张萌） 2014 年 05月毕业论文任务书学生姓名孙玉宣班 级药剂二班论文题目注射用泮托拉唑钠工艺研究实习单位论文主要内容：论文要求：论文撰写进度安排（起止时间）：指导教师（签字）填 表 时 间 年 月 日 注射用泮托拉唑钠工艺研究 摘要：注射用泮托拉唑钠工艺根据处方要求，经过洗瓶、胶塞、配方、灌装、冷冻干燥、轧盖共6步工序制备得到，其工艺研究重点所在就是控制韦迪配制液、灌装半成品、冻干半成品等中间体质量，严格要求，把握设备操作方法，提高收率。我认为根据冻干粉

2、针剂的特点再结合先进的技术和设备对本产品进行工艺研究，能更好的保证产品的质量。 关键词：注射用泮托拉唑钠 冻干粉针剂 工艺研究 目录摘要1关键词1.注射用泮托拉唑钠概述31.1品名31.2结构式31.3理化性质31.4药理毒理31.5药代动力学41.6临床应用42.处方依据42.1依据42.2主药和辅料的作用43.生产工艺53.1工艺流程图53.2主要生产操作63.3中间体过程质量控制73.4岗位质量监控要点84.原料及成品质量标准94.1原料质量标准94.2成品质量标准105.主要生产设备106.安全和劳动保护116.1安全116.2劳动保护117.原辅料、包装材料消耗定额118.物料平衡计

3、算公式128.1理论收量的计算128.2灌装岗位物料平衡128.3 冻干产品物料平衡138.4 轧盖岗位物料平衡138.5 灯检岗位物料平衡138.6 包装岗位物料平衡148.7 印刷性包装材料物料平衡14结论15参考文献161 注射用泮托拉唑钠概述1.1 品名：注射用泮托拉唑钠汉语拼音:zhusheyongpantuolazuona商品名：韦迪英文名称：pantoprazde-sodium for injection1.2 结构式 1.3 理化性质 结构含有的两个och3,结构不稳定，高温条件下就能发生聚合。冻干粉针剂结构稳定。其溶解性很好，加水后溶解迅速而完全，几乎立即恢复原来的性状。1.

4、4 药理毒理 本品为胃壁细胞质子泵抑制剂，在中性和弱酸性条件下相对稳定，在强酸性条件下迅速活化，其ph依赖的活化特性，使其对h+/k+-atp酶的作用具有更好的选择性1。本品能特异性抑制胃壁细胞顶端膜构成的分泌性微管和胞浆内的管状泡上的h+/k+-atp酶，引起该酶不可逆性的抑制，从而有效地抑制胃酸的分泌。由于h+/k+-atp酶是胃壁细胞分泌酸的最后一个过程，故本品抑酸能力强大。它不仅能非竞争性抑制促胃液素、组胺、胆碱引起的胃酸分泌，而且能抑制不受胆碱或h2受体阻断剂影响的部分基础胃酸分泌。本品与其它药物配伍，具有药物间相互作用小的特点。 本品通过肝细胞内的细胞色素p450酶系的第系统进行代

5、谢，同时也可以通过第系统进行代谢。当与其它通过p450酶系代谢的药物伍用时，本品的代谢途径可以通过第酶系统进行，从而不易发生药物代谢酶系的竞争性作用，减少体内药物间的相互作用。无致突变、致癌和致畸作用2。 1.5 药代动力学本品具有较高的生物利用度，首次口服可以达到70%80%，达峰时间1小时，有效抑酸达24小时。静脉注射与口服给药的生物利用度比值为1:2。口服40mg时的血药浓度吸收峰在24小时，血药浓度为23g/ml，清除半衰期约为1.5小时，约80%的口服或静注本品的代谢物经尿中排泄3。肾功能不全患者不影响药物代谢，肝功能不全者可能延缓清除。半衰期、清除率和表观分布容积与给药剂量无关4。

6、1.6 临床应用主要用于消化性溃疡出血。非甾体类抗炎药引起的急性胃黏膜损伤和应激状态下溃疡大出血的发生；全身麻醉或大手术后以及衰弱昏迷患者防止胃酸反流合并吸入性肺炎5。 2 处方2.1 依据 批准文号：国药准字h199901706 （注射用）泮托拉唑钠 44.2g（相当于泮托拉唑40g） 甘露醇 50g依地酸钙钠 1.5g注射用水 加至 2060ml制成 1000支备注：泮托拉唑钠投料量40mg*1.08*批量/含量（1-水分）0.9458； 甘露醇投料量50mg*批量依地酸钙钠投料量1.5mg*1.04*批量、配制液按2.06ml/瓶进行标定，配制液总体积（2.06*批量/1000）l2.2

7、 主药和辅料的作用 见表1表1 主药和辅料的作用表主药和辅料作用泮托拉唑钠主药甘露醇骨架剂依地酸钙钠稳定剂氢氧化钠ph调节剂药用炭吸附剂3 生产工艺3.1 工艺流程图胶 塞西林瓶原辅料铝 盖饮用水 待 检100级一般区10000级轧盖灯 检入 库多效蒸馏过 滤离子交换反渗透预处理包 装贴 签灌装半加塞配 液称 量隧道灭菌清 洗灭 菌三气四水清洗 冷冻干燥全压塞、出柜灭 菌干 燥调炭干 燥冷 却脱炭过滤冷 却冷 却药用炭 除菌过滤注射用水 3.2主要生产操作3.2.1.前处理凭生产指令，领取合格的泮托拉唑钠、甘露醇、依地酸钙钠、药用炭、脱去外包经消毒处理后，放至指定房间。3.2.2配制（1）按配

8、料单准确称量泮托拉唑钠、甘露醇，称取处方量的依地酸钙钠及成品体积0.02的药用炭。（2）将称量好的甘露醇加入到批量体积90%的60左右注射用水中，搅拌使之全溶，加入用注射用水溶解的依地酸钙钠溶液，搅拌均匀。（3） 将已经润湿的占配制体积0.02（g/ml）的药用炭加入甘露醇溶液和依地酸钙钠的混合溶液中，搅拌均匀，降温至25左右。（4）用1mol/l的naoh调节ph值至11.0-11.5，搅拌均匀，20-30保温15分钟，用0.2um过滤器脱炭过滤，测定中间产品的含量和ph值。（5）中间产品检验合格后，经一道0.2m微孔滤膜脱炭、两道0.2m筒式滤芯进行除菌过滤，灌装、半加塞,除菌过滤后的药液

9、应在8小时内灌装完毕。3.2.3安瓿的洗涤、干燥、灌封水箱放水前先要进行清洗，清洗干净后才能放满水，所放水必须为可见异物合格的注射用水。洗瓶前要将过滤器排空，结束后将其中水排掉。过滤器应每月更换。在开机之前先要手动运行设备后，再空机清洗5分钟方可洗瓶，洗瓶过程中应注意检查喷针是否通畅，针头与瓶口是否吻合。3.2.4安瓿灭菌生产之前先检查烘箱隧道打印纸是否够用，检查冷冻水压力、各段压差是否在规定范围内。检查完之后将温度直接升到(310-330)度。当西林瓶进入隧道烘箱时密切关注各介质是否达到要求：预热段温度应为20-60度，灭菌段温度为(310-330)度，隧道烘箱履带速度不超过147毫米每分，

10、冷却段温度应控制在35度以下。3.2.5冷冻干燥将灌装、半加塞好的中间产品送入冻干箱内，打开冻干机预冻至40以下，保冻2小时后开始升华干燥，升华干燥过程约12小时；开始解吸干燥，约5小时到达25，压力升合格后，保持1小时；在冻干结束压塞前进行充氮保护（氮气压力范围：980mbar1000mbar），冻干结束，压塞出箱。3.2.6轧盖出箱后立即轧盖，并进行半成品质量检测，符合规定后进行灯检。3.2.7包装中间产品待规定项目检查合格后，进行贴签、装盒（1瓶/盒）及一张说明书，装箱（80盒/箱，并放入填写好的装箱单一张）、打包入库。3.3 中间体过程质量控制见表2表2中间体过程质量控制表中间体名称检

11、测项目质量标准注射用泮托拉唑钠配制液性 状应为透明澄清液体碱 度应为10.511.5澄清度与颜色应澄清无色，如显色，应不得深于黄色2号标准比色液含 量（干法？hplc?）含泮托拉唑（c16h15f2n3o4s）应为19.0mg/ml21.0mg/ml注射用泮托拉唑钠灌装半成品性 状应为透明澄清液体装 量应为1.902.10ml注射用泮托拉唑钠冻干半成品性 状应为白色或类白色疏松块状物或粉末碱 度应为9.710.8溶液的澄清度与颜色应澄清无色装量差异应符合规定水 分应不得过3.0%中间体名称检测项目质量标准注射用泮托拉唑钠冻干半成品有关物质应不得大于0.7%含 量含无水泮托拉唑（c16h15f2

12、n3o4s）应为标示量的95.0%105.0%3.4 岗位质量监控要点见表3表3岗位质量监控要点表 工序监控点监控项目监控方法监控频次制水注射用水ph值5.07.0ph计1次/2h电导率1s/cm电导率仪1次/2h65以上保温循环温度表1次/每班洗瓶、塞处理后胶塞可见异物可见异物检查法1次/每班洗瓶水西林瓶灌装过滤注射用水配制原辅料品名、代号、批号、编号、数量复核1次/每班药液体积称量、标定1次/每班ph值：10.511.5ph计1次/每班可见异物可见异物检查法1次/每班含量高效液相色谱法1次/每班滤芯滤芯完整性试验0.2um:7ml/min/40psi完整性检测仪生产前、后灌装、半加塞冲洗水

13、可见异物可见异物检查法生产前灌装药液可见异物、澄清度澄明度检测仪生产前工序监控点监控项目监控方法监控频次灌装、半加塞灌装药液装量偏差3注射器1次/30min局部百级环境监测沉降菌培养皿半个月手及表面微生物测试沉降菌培养皿每班半加塞漏塞、歪塞目检随时冷冻干燥冻干过程冻干过程与冻干曲线一致目测每班干燥过程的完成压力回升试验轧盖轧盖半成品密封完好性检查三指法次/30分钟灯检、包装轧盖品质量密封性三指法随时冻干品质量松动、喷瓶、破瓶、萎缩、黑点或异物、自溶、装量目测随时贴签标签品名、数量核对目测每班批号、有效期至及贴签质量检查目测随时包装情况检查数量、外观、批号、生产日期、有效期至、说明书、合格证、封

14、箱复核随时清场检查设备、生产区目测生产前、后其他成品质量检查复核随时记录bpr检查复核每班4 原料及成品质量标准4.1 原料质量标准4.1.1泮托拉唑钠本品应符合中国药典2005年版二部泮托拉唑钠项下规定。本品为白色或类白色结晶性粉末，在水或甲醇中易溶，在三氯甲烷或乙醚中几乎不溶。4.1.2依地酸钙钠本品应符合中国药典2005年版依地酸钙钠项下规定。本品为乙二胺四醋酸钙二钠六水化合物，为白色结晶性或颗粒性粉末；无臭，无味；易潮解，在水中易溶，在乙醇或乙醚中不溶。4.1.3甘露醇d-甘露糖醇本品应符合中国药典2005年版二部甘露醇项下规定。白色结晶性粉末；无臭，味甜。在水中易溶，在乙醇中略溶，在

15、乙醚中几乎不溶。4.1.4药用炭本品应符合中国药典2005年版二部药用炭项下规定。为黑色粉末；无臭，无味；无砂性。4.1.5注射用水注射用水指符合中国药典注射用水项下规定的水。注射用水为蒸馏水或去离子经蒸馏所得的水，故又称重蒸馏水。注射用水的贮存可采用80以上保温、65以上保温循环或4以下存放。4.2 成品质量标准本品为白色或类白色疏松块状物或粉末。5 主要生产设备 见表4表4主要生产设备一览表设备名称型号、规格数 量最大生产能力或产量配料罐100l1100l胶塞处理一体机lst120135000只/批洗瓶机fau6000115000瓶/h隧道烘箱dht3670115000瓶/h灌装半加塞机f

16、fv6024115000瓶/h冷冻干燥机gt150-d215 m2干热灭菌柜cf/102010.57m3设备名称型号、规格数 量最大生产能力或产量真空灭菌柜xg1.dmx-0.3610.36 m3轧盖机rvb12000118000瓶/h贴签机cvc7501300瓶/min6 安全和劳动保护6.1 安全（1）上岗前必须进行安全生产教育，经过三级安全教育，并经培训，取得上岗证，方可上岗操作。（2）备瓶、清洗时应轻拿轻放，勿碰碎或将手划破，末道清洗注射用水必须经0.2m滤器过滤。（3）设备必须专人操作，非本岗位人员不得开动。（4）操作人员必须按照设备操作规程操作，设备运行时操作人员不得做其他工作或离

17、岗。（5）开机人员在工作中要高度集中精力，主动与相邻岗位特别是配制岗位、灌装岗位的配合，注意洗瓶机、隧道烘箱的配合运行情况，遇有卡瓶、倒瓶应及时排除或停机处理。（6）注意安全生产，严防工伤事故，设备传运部位切勿用手臂接触或身体靠近，遇有故障，应联系设备管理员及时排除。（7）所有电器设备的金属外壳必须可靠接地。（8）所有受压容器必须安装安全阀，并调试在安全范围内。（10）生产区内不准吸烟，凡需动火的地方，经申请填写动火证，经有关部门批准后方可动火。（11）设备上必须有安全防护装置，不得随意拆卸和随便移动安全防护装置。6.2 劳动保护车间职工上班前必须按卫生区域规定穿戴工作服、帽、鞋及其他与工种相

18、应的劳保用品。7 原辅料、包装材料消耗定额见表5，表6 表5 原、辅料（以一箱计）消耗定额1瓶/盒、80瓶/箱泮托拉唑钠 3.700g甘露醇 4g 依地酸钙钠 0.125g 药用炭 适量注： （1）因药用炭吸附，泮托拉唑钠追加投料8。（2）以干品泮托拉唑钠计投料。（3）依地酸钙钠因药用炭吸附追加4。表6 包装材料（以一箱计）消耗定额1瓶/盒、80瓶/箱 西林瓶 80只 丁基胶塞 80只 铝盖 80只 吸塑 80只 纸盒 80只 说明书 80张 合格证 1张 纸箱 1只 打包带 0.02kg 封箱胶带 0.015 8 物料平衡计算公式8.1 理论收量的计算 泮托拉唑钠（kg）（1水份）含量 0.

19、9458 理论收量（瓶）=4010-6kg/瓶1.088.2 灌装岗位物料平衡见表 7表7 灌装岗位物料平衡公式物料平衡率（ab+c）/（d1000）100%灌装收率ab/（d1000）100注： a：灌装合格瓶数b：平均装量 单位：毫升c：废弃药液量 单位：毫升d：配制液体积 单位：升8.3 冻干产品物料平衡见表8表8冻干产品物料平衡公式ae+f 若不等，则存在偏差a：灌装合格瓶数e：放置温度探头数f：冻干瓶数8.4 轧盖岗位物料平衡见表9表9 轧盖岗位物料平衡公式f=h+k 若不等，则存在偏差轧盖合格率=h/f100 f：冻干瓶数h：轧盖合格数k ：轧盖不合格数8.5 灯检岗位物料平衡见表

20、10表10 灯检岗位物料平衡公式h=m+l+i+jl=g+rg：灯检不合格数（轧盖）r：灯检不合格数（灯检）灯检合格率m/(h-g-i-j)100% h：轧盖合格数l：灯检不合格品数m：灯检合格品数i ：中间体取样数j：成品无菌取样数8.6 包装岗位物料平衡见表11表11包装岗位物料平衡公式 m=p+w 收率：p/a100 m：灯检合格品数n：取样数w：包装破损数p：实际包装数a：批次瓶数(瓶)8.7 印刷性包装材料物料平衡见表12表12 印刷性包装材料物料平衡收率(x+y+z)/t100 （包材物料平衡平衡为99.5%-100.5%）t：领料数x：实际使用数y：损耗数z：剩余数结论冻干粉针剂的质量检验包括以下方面：性状、