轻装上阵合理使用阿片类药物

1、消除顾虑，轻装上阵合理使用阿片类药物,当前，患者的癌痛控制情况不理想,Annals of Oncology 19: 19851991, 2008,2008年系统综述：26项研究显示，43%的癌症患者的疼痛控制不好； 亚洲人群这一比例更高达59.1%,采用自行设计的患者疼痛认知及控制状况调查问卷，对上海市三甲医院746位癌症患者进行调查,解放军护理杂志. 2007;24(2):25-27.,在患者疼痛缓解程度上，采用0-10(没有缓解到完全缓解)评分，5分以下的占52.9，表明有一半多的患者疼痛没有缓解,癌痛未控制的患者比例 (%),52.9%,缓解程度在5分以下的患者比例 (%),对上海市76

2、家医院医生及癌痛患者的调查结果,调查显示：镇痛药剂量不足是患者癌痛控制不佳的重要原因之一,许德凤. 中国肿瘤, 2001; 10(7): 389-392.,中国麻醉药品用药频度：在GDP前十位国家中相对极低,注: *基于统计目的的限定日剂量；GDP排名前10位从左向右排列 来源: International Narcotics Control Board (INCB) Narcotic drugs 2011 report, Average consumption in S-DDD per million inhabitants per day, 2008-2010 from p275 Inte

3、rnational Monetary Fund (IMF) Selected countries and subjects GDP, 2011 report,193,美国,中国,日本,德国,法国,巴西,英国,意大利,俄国,加拿大,60000,50000,40000,30000,20000,10000,0,(g),每百万人每日平均消耗量（S-DDD*）,47809,中国麻醉药品：年消耗量占全球比重低，羟考酮更低,来源: International Narcotics Control Board (INCB) Consumption of principal narcotic drugs, 200

4、3-2007 report Consumption of fentanyl, principal fentanyl analogsand piritramide, 2003-2007 report,阿片类药物应用不足的 “顾虑”何在,阿片类药物的使用“顾虑”,顾虑一：阿片类药物容易“成瘾” 顾虑二：一旦使用阿片类药物，可能就需终身需要用药 顾虑三：用阿片类药出现呕吐、镇静等不良反应，应立即停药 顾虑四：非阿片类比阿片类药物更安全,临床军医杂志. 2006;34(5):635-637.,顾虑一：阿片类药物容易“成瘾”,消除顾虑，合理使用阿片类药物,疼痛是成瘾的天然拮抗剂， 使用阿片类药物不易“成

5、瘾”,临床军医杂志. 2006;34(5):635-637.,药物成瘾性(addiction),反复使用致依赖性药物所引起的一种周期性特殊中毒状态 特征：不顾一切地使用该药 不择手段地获得该药 表现：渴求(craving) 强迫性用药行为(compulsive use) 反复使用倾向(relapse) 目的：体验追求精神效应 主要反映精神依赖性特征，同时也多伴有身体依赖性的表现,中国人的历史心理阴影：鸦片烟的毒害,国人“吗啡成瘾恐惧症”百年之后至今未愈 疼痛不敢用吗啡：病人怕成瘾，家属怕成瘾，医生怕成瘾 这种状况与国外形成鲜明对照： 美国：医用吗啡消耗量占全球的58.7%，人口只占4.9% 中

6、国：2007年医用吗啡消耗量占1.6%，人口占世界20%,应正确区别耐受性与成瘾性,阿片类镇痛药具有耐受性 慢性疼痛患者连续使用同一种镇痛药，容易发生耐受，即原有剂量达不到原来的镇痛效果，患者要求加大用药剂量 连续应用阿片类药物，产生耐受是一种可以预期现象 医务人员勿将该“用药要求”错判为“觅药行为”,用强阿片治疗癌痛不易成瘾,循证医学的实证 患者的追求：大脑皮层的优势兴奋灶是对止痛的强烈要求而非为享受“欣快感” （疼痛是成瘾的“天然拮抗剂”） 口服控缓释片剂或其他无创性给药可避免瞬间血液浓度高峰的形成 医学监护的保障,口服阿片类药物：成瘾危险性极小,长期用阿片类镇痛药治疗，尤其是口服按时给药

7、，发生成瘾 ( 精神依赖性 ) 的危险性极小 阿片类药物成瘾的发生率与药物剂型、给药途径及给药方式有关。静脉直接注射使血药浓度突然增高，容易出现欣快感及毒性反应，从而易于导致成瘾。 在慢性疼痛治疗中，采用阿片类药物控释、缓释制剂，口服或透皮给药，按时用药等方法，可以避免出现过高的峰值血药浓度，并且使血液中的活性药物在一定程度上保持恒定。 这种规范化的用药方法，可以在保证理想镇痛治疗的同时，显著降低发生成瘾的风险。,癌痛患者阿片类成瘾非常罕见,国外报导：发生率0.03-0.06% 孙燕教授： 40余年临床工作，经历到的成瘾患者仅4例，且不是使用缓释制剂者 1990年开展WHO癌症镇痛后，未见成瘾

8、发生,阿片类药物医源性成瘾非常少见,美国药物滥用警告网络（Drug abuse warning network，DAWN）系统1990-1996年的调查显示：阿片类止痛药的医疗用药明显增加，而在此期间阿片类药物的滥用人数呈下降趋势，医疗用药并未增加阿片类药物滥用的危险 中国药物滥用监测中心：2006年-2011年，医疗用麻醉药品和精神药品在药物滥用人群中非法使用或滥用的比例呈明显下降趋势,奥施康定治疗中至重度癌痛患者，无“成瘾” 发生,1823例患者应用奥施康定片治疗中至重度癌痛不良反应少，且随时间减少(除便秘外)；无呼吸抑制及“成瘾”的发生,Yu SY, et al. Oncology. 2

9、008, 74 (suppl 1): 46-51.,奥施康定独特ACROCONTIN控释技术：双相释放,ACROCONTIN控释技术 -血药浓度特点及优势,ACROCONTINTM技术使血药浓度独具优势：达峰迅速、药效持久,血药浓度,即释部分：使血药浓度迅速提高；控释部分：使血药浓度持续平稳,Ref: Mandema Jw et al. Br J Pharmacol 1996;42:747-56,顾虑二：一旦使用阿片类药物， 可能就需终身需要用药,消除顾虑，合理使用阿片类药物,疼痛得到满意控制，可停用或减量阿片类药物,临床军医杂志. 2006;34(5):635-637.,疼痛控制时，可停用或

10、减量阿片类药物,只要疼痛得到满意控制，可以随时安全停用阿片类镇痛药或换用非阿片类药物 吗啡日用药剂量在 30-60mg 时，突然停药一般不会发生意外 长期大剂量用药者，突然停药可能出现戒断综合征。建议对长期大剂量用药的患者逐渐减量停药。在最初的两天内减量 25-50，之后每 2 天减量 25，直至日用量减至 3060mg 时停药 减量时观察患者的疼痛情况及有无腹泻等激动症状，如果疼痛评分 3 或有戒断症状时应缓慢减量,NCCN关于停药或减量的建议,对于轻度疼痛的阿片类药物耐受患者，如果镇痛良好，但是无法耐受或处理不良反应，应在当前剂量下减量25% 如果患者出现难治的不良反应，疼痛评分 4分，考

11、虑阿片镇痛药减量25%，然后再评估镇痛效果 不同阿片类药物之间换药，如果疼痛得到有效控制，应减量25%-50%,2010年NCCN成人癌痛指南,阿片类依赖戒断诊断标准,A.下列二者之一：曾大量长期（数周以上）应用阿片类，现停用或减量。在应用阿片类一段时期后服用某种阿片类拮抗剂。 B.在A之后几分钟至数天内出现下列3项以上：心境恶劣、恶心或呕吐、肌肉酸痛、流泪流涕、瞳孔扩大，汗毛竖起或出汗、腹泻、哈欠、发热、失眠。 C.由于B的症状，产生了临床上明显痛苦烦恼或在社交、职业或其他重要方面功能缺损。 D.排除躯体疾病或精神障碍。,美国精神病学会精神障碍诊断和统计手册第四版(DSM-IV),戒断综合征

12、的处理,按急症处理 注意瞳孔变化 轻症：镇静药 中重症：药物递减或替代递减 替代药物：美沙酮口服液 必要时可视情况吸氧,癌痛患者需长期使用阿片类药物的合理性,癌痛随着病情进展而加重，需要长期服用阿片类镇痛药或需要增加用药剂量的主要是因为癌疼镇痛治疗的需要 对于中度至重度疼痛患者，疼痛会干扰和影响病人的生活质量。长期阿片类药物治疗，对改善患者的生存质量十分关键,顾虑三：用阿片类药出现呕吐、镇静等不良反应，应立即停药,消除顾虑，合理使用阿片类药物,除便秘外， 阿片类药物的不良反应可耐受,临床军医杂志. 2006;34(5):635-637.,阿片药物可能发生的不良反应,不良反应的治疗原则,在给予阿

13、片类药物的同时即需给与预防性处理便秘 其他不良反应会随着时间逐渐减轻而耐受 进行多系统评估，积极预防并治疗不良反应 如果不良反应持续存在，可考虑阿片类药物更替,要认识到癌痛与肿瘤并存， 不良反应可能来自其他治疗或癌症本身,慢性疼痛长期服用奥施康定安全性良好,随机、双盲、安慰剂对照研究：奥施康定长期治疗106例中重度慢性疼痛患者不良反应评估结果 四种典型不良反应便秘、嗜睡、恶心、瘙痒均随治疗时间延长而显著减少(p0.001),Smifotd H, et al. Arch Intern Med. 2000; 16(27):853-60.,平均持续时间比,0 12 24 36 48 60 72,0

14、12 24 36 48 60 72 周,便秘需高度重视,便秘的特点：不可耐受 预处理：积极防治，药物与非药物治疗手段相结合 掌握常用药物的特点，治疗应有针对性,肿瘤患者发生便秘的相关因素,采取直肠措施 （栓剂、灌肠）,药物所致便秘的治疗阶梯,阿片类药物便秘的预防,维持足够液体摄入量 维持足够膳食纤维摄入 如果条件允许，适当锻炼,刺激性缓泻剂+大便软化剂 阿片类剂量增加时应调整缓泻剂剂量,阿片类药物所致便秘的治疗 采用何种药物、治疗方法取决于引起便秘的原因和严重程度 提倡联合用药 口服给药为主，必要时采取直肠措施 治疗便秘药物的分类 缓泻剂 润肠剂 胃肠动力药 外周阿片受体拮抗剂,阿片类药物便秘

15、的治疗,缓泻剂,大便软化剂,大便刺激剂,容积性泻剂,渗透性泻剂,表面活性剂,多库酯钠、石蜡油等,乳果糖山梨醇、聚乙二醇,镁盐、柠檬酸盐,纤维、甲基纤维素、蚤草,丹蒽醌、番泻叶、大黄、芦荟,二苯甲烷类,蒽醌类,比沙可啶,蓖麻油,脂肪酸类,缓泻剂与阿片类药物的关系,研究背景：临终关怀医院 87%的口服强阿片类药物的患者需要使用缓泻剂 74%口服弱阿片类药物的患者需要口服缓泻剂 64%未使用阿片类药物的患者需要服用缓泻剂,Susan C, et al. Cancer control, May/June 2004, Vol. 11, No.3 Supplement 1; 3-9,晚期癌症患者即使不服用

16、阿片类镇痛药， 其便秘的发生率也很高， 并需要使用缓泻剂治疗,外周阿片受体拮抗剂的作用机制,选择性抑制外周的阿片受体 体外研究显示甲基纳曲酮与-和-受体亲和力低 不透过血脑屏障，无中枢活性 甲基纳曲酮适应证：进展期肿瘤患者如出现阿片治疗相关性便秘，常规治疗效果不佳时，可使用甲基纳曲酮,阿片类镇痛药的不良反应：恶心呕吐,发生率约30% ，用药初期发生，持续4-7天 出现恶心呕吐及严重程度个体差异明显 鉴别：其他便秘、脑转移、化疗、放疗、高钙血症等原因所致的恶心呕吐 预防：初用阿片第一周内，同时预防性用胃复安 治疗：轻度，选用胃复安、氯丙嗪或氟哌啶醇；重度，按时用止吐药，必要时用HT3受体拮抗剂；

17、持续大于一周，减少阿片用量，换药或改给药径,抗呕吐药的作用部位,作用在皮层：大麻类和苯甲二氮卓类 作用在化学感受器触发带：吩噻嗪类、丁酰苯类、 5-HT3拮抗药、苯甲酰胺类 作用在呕吐中枢：抗组胺药、抗胆碱药 作用在内脏传入神经： 5-HT3拮抗药、甲氧氯普胺（大剂量）,抗呕吐药的分类,吩噻嗪类：氯丙嗪、异丙嗪、氯吡嗪(prochlorperazine) 丁酰苯类：氟哌利多、氟哌啶 苯甲酰胺类：甲氧氯普胺 皮质激素类：地塞米松、倍他米松 抗胆碱类：东莨菪碱 5-HT3受体拮抗药：恩丹西酮、格拉斯琼 阿扎司琼、多拉斯琼（Dolasetron） 抗组胺药：苯甲嗪（cyclizine）、羟嗪(Hyd

18、roxyzine),各抗呕吐药的受体亲合力比较,治疗阿片药物导致的恶心呕吐,选择抗呕吐药物及给药时间，如果一类药物无效就应换用另一类药物。 5-HT3受体抑制药，糖皮质激素和氟哌啶是预防PONV最有效且副作用小的药物，临床标准剂量的甲氧氯普胺防治阿片导致的恶心呕吐有一定作用。 临床治疗有效的金标准是达到24小时有效和完全的无恶心呕吐，不需要临时使用解救药物，临床研究必须考虑到空白对照也有一定的防治作用。,预防呕吐多模式方案,过去20年，阿片导致的呕吐发生率减低不明显 病人更愿意预防用药 选择性5-HT3受体拮抗药效果类似 不同类型抗PONV药合用，作用相加而副作用常不相加，两种价格合适的药物配

19、合优于使用一种价格昂贵的药物，如氟哌利多和地塞米松合用是性价比很高的药物组合 没有一种药物或技术对所有病人都有100的效果，可有多种治疗方法供选择并因人而异，一些非药物的方法也在研究中，如针灸，指压、经皮痛点电针刺激、生姜等,一般口服阿片药很少发生，芬太尼帖剂(FDA发出警告140例死亡病例，主要原因是芬太尼呼吸肌僵直、肺通气不足双重药理机制) 前期表现：呼吸频率变慢 保证通畅呼吸道；辅助通气呼吸；呼吸复苏 纳络酮0.4mgNS10ml IV慢(呼吸次数：8次/分） 吗啡和纳洛酮半衰期相近，解救较为容易；芬太尼半衰期较长，不易成功解救,阿片类镇痛药的不良反应：呼吸抑制,阿片类镇痛药的不良反应：

20、精神症状,个别患者服用吗啡可引起精神症状，包括：认知障碍、幻觉、谵妄等，但多数精神症状仅表现为认知能力的下降 出现精神症状应注意与脑转移瘤等疾病鉴别 安定药尤其是氟哌啶醇在出现谵妄的患者中使用比较普遍 如果出现躁动不安，可用苯二氮卓类药物处理，严重时需要减量或停药,1.Bruera E, et al. J Pain Symptom Manage 7:192-195, 1992 2.Battaglia J, et al. Am J Emerg Med 15:335-340, 1997,阿片类镇痛药的不良反应：眩晕,预防 初次用阿片类药用量不宜过高 方法 轻度 数日后可能自行缓解 中重度 酌情减阿片类药剂量 抗组胺，抗胆碱能或催眠镇静药（苯海拉明或美克洛嗪