第三章制剂新技术

1、第三章 制剂新技术,第一节 包合技术 第二节 微型包囊技术 第三节 固体分散技术,第一节 包合技术,一、概述 二、包合材料 三、包合作用的特点 四、常用的包合技术 五、包合物的验证,一、概述,1. 包合技术的概念 2. 包合物的组成 3. 制成包合物的目的,1. 包合技术的概念,一种分子被包嵌于另一种分子的空穴结构内，形成包合物 (inclusion compound)的技术。 包合过程是物理过程而不是化学反应。,2. 包合物的组成,由主分子(host molecule)和客分子(guest molecule) 组成，主分子具有较大的空穴结构，将客分子容纳在内，形成分子囊(molecule c

2、apsule)。 包合物中主分子和客分子的比例一般为非化学计量。 客分子的最大填入量虽由客分子的大小和主分子的空穴数决定，但这些空穴并不一定完全被客分子占据，主、客分子数之比可在较大的范围内变动。,2. 包合物的组成,包合物能否形成及其是否稳定，主要取决于主分子和客分子的立体结构和二者的极性。 客分子必须和主分子的空穴形状和大小相适应。 包合物的稳定性主要取决于两组分间的范德华力。,3. 制成包合物的目的, 增大溶解度 如难溶性药物前列腺素E2经包合后溶解度大大提高，并可制成粉针剂。 提高稳定性 维A酸经-环糊精包合，稳定性显著提高，副作用降低。 液体药物可粉末 防止挥发性成分挥发 陈皮挥发油

3、制成包合物后，可粉末化且可防止挥发。,4. 制成包合物的目的, 掩盖药物的不良气味或味道 盐酸雷尼替丁具有不良臭味，制成包合物可加以改善，提高用药的顺从性。 调节释药速率 硝酸异山梨醇酯-二甲基-环糊精包合物片剂血药水平可维持相当长时间具有缓释作用。 提高药物的生物利用度 诺氟沙星难溶于水，口服生物利用度低，制成环糊精包合物胶囊，起效快，相对生物利用度提高。 降低药物的刺激性与毒副作用,二、包合材料,概念 包合物中处于包合外层的主分子物质。 种类 环糊精、胆酸、淀粉、纤维素、蛋白质、核酸等。 制剂中目前常用的是环糊精及其衍生物。, 环糊精 (cyclodextrin, CYD),系淀粉以嗜碱性

4、芽孢杆菌产生的环糊精葡萄糖转位酶作用后形成的产物，是由612 个D-葡萄糖分子以1,4-糖苷键连接的环状低聚糖化合物。结构为中空圆筒形。, 环糊精 (cyclodextrin, CYD),常见有、三种，分别由6、7、8个葡萄糖分子构成。 三种CYD的空穴内径与物理性质都有较大的差异。, 环糊精 (cyclodextrin, CYD),CYD包合药物的状态与CYD的种类、药物分子的大小、药物的结构合基团性质等有关。 三种CYD中以-CYD最为常用。, 环糊精衍生物,对-CYD的分子结构进行修饰，如将甲基、乙基、羟丙基、羟乙基、葡萄糖基等基团引入-CYD分子中(取代羟基上的H)。 引入这些基团，破

5、坏了-CYD分子内的氢键，更有利于容纳客分子，并可改善CYD的某些性质。 1. 水溶性环糊精衍生物 2. 疏水性环糊精衍生物,1. 水溶性环糊精衍生物, 葡萄糖衍生物 羟丙基衍生物 甲基衍生物,2. 疏水性环糊精衍生物,常用作水溶性药物的包合材料，以降低水溶性药物的溶解度，而具有缓释性。 常用的有-CYD分子中羟基的H被乙基取代的衍生物，取代程度愈高，产物在水中的溶解度愈低。,三、包合作用的特点,1. 药物与环糊精的组成和包合作用 2. 包合时对药物的要求 3. 药物的极性或缔合作用可影响包合作用 4. 包合作用具有竞争性,1. 药物与环糊精的组成和包合作用,CYD 所形成的包合物通常都是单分

6、子包合物，药物包合在单分子空穴内。 单分子包合物在水中溶解时，整个包合物被水分子包围使溶剂化较完全，形成稳定的单分子包合物。 大多数CYD与药物可以达到摩尔比1 1包合，若CYD用量少，药物包合不完全；若CYD用量偏多，包合物的含药量低。,2. 包合时对药物的要求, 药物分子的原子数大于5； 如具有稠环，稠环数应小于5； 药物的分子量在100-400之间； 水中溶解度小于10g/L，熔点低于250。,3. 药物的极性或缔合作用可影响包合作用,由于CYD空穴内微疏水区，非极性脂溶性药物易进入而被包合，形成的包合物溶解度较小；极性药物可嵌在空穴口的亲水区，形成的包合物溶解度大。 疏水性药物易被包合

7、，非解离型的比解离型的药物易被包合。 自身可缔合的药物，往往先发生解缔合，然后再嵌入CYD空穴内。,4. 包合作用具有竞争性,包合物在水溶液中与药物呈平衡状态，如加入其他药物或有机溶剂，可将包合物中的药物取代出来。,四、常用的包合技术,1. 饱和水溶液法 2. 研磨法 3. 冷冻干燥法 4. 喷雾干燥法,1. 饱和水溶液法（重结晶法或共沉淀法）,将CYD配成饱和溶液，加入药物(难溶性药物可用少量丙酮或异丙醇等有机溶剂溶解)混合30分钟以上，使药物与CYD起包合作用形成包合物，析出的包合物滤过，根据药物的性质，选用适当的溶剂洗净、干燥即得。 在水中溶解度大的药物，其部分包合物可溶解于溶液中，此时

8、可加入某些有机溶剂，以促使包合物析出。,例1 吲哚美辛-CYD包合物的制备,称取吲哚美辛1.25 g，加25 ml乙醇，微温使溶解，滴入500 ml、75的-CYD饱和水溶液中，搅拌30分钟，停止加热再继续搅拌5小时，得白色沉淀，室温静置12小时，滤过，将沉淀在60干燥，过80目筛，经P2O5真空干燥，即得包合率在98%以上的包合物。,例2 大蒜油-CYD包合物的制备,按大蒜油和-CYD投料比112，称取大蒜油，用少量乙醇溶解后，在不断搅拌下，滴入-CYD饱和水溶液中，调节pH 值约为5，在20搅拌5小时，所得混悬液冷藏放置，抽滤，真空干燥，即得白色粉末状包合物。 大蒜不良臭味基本上被遮盖。,

9、2. 研磨法,取-CYD加入25倍量的水，研匀，加入药物（难溶性药物应先溶于有机溶剂中），充分研磨至成糊状物，低温干燥后，再用适宜的有机溶剂洗净，再干燥，即得。 实例 维A酸- -CYD包合物的制备 维A酸与-CYD按15摩尔比称量，将-CYD于50水浴中用适量蒸馏水研成糊状，维A酸用适量乙醚溶解加入上述糊状液中，充分研磨，挥去乙醚后糊状物已成半固体物，将此物置于遮光的干燥器中进行减压干燥数日，即得。,3. 冷冻干燥法,适用于制成包合物后易溶于水、且在干燥过程中易分解、变色的药物。 所得成品疏松，溶解度好，可制成粉针剂。 例：盐酸异丙嗪(PMH)-CYD包合物的制备 PMH易氧化，制成包合物可

10、防止其氧化。 将PMH与-CYD按11摩尔比称量， -CYD用60以上的热水溶解，加入PMH搅拌0.5小时，冰箱冷冻过夜再冷冻干燥，用氯仿洗去未包入的PMH，最后除去残留氯仿，得白色包合物粉末，内含PMH 28.5%2.1%，包合率为95.64%。,4. 喷雾干燥法,适用于难溶性、疏水性药物。 地西泮与-CYD用喷雾干燥法制得的包合物，不仅能增加地西泮的溶解度，而且可提高地西泮的生物利用度。,四、常用的包合技术,不同包合方法适用的药物不同，包合率与产率也不同。 采用研磨法与饱和水溶液法制备苯佐卡因- -CYD包合物，包合率：饱和水溶液法 研磨法。 维A酸- -CYD包合物在水中的溶解度，饱和水

11、溶液法制备的包合物(维A酸173 mg/L) 研磨法制备的包合物(维A酸104 mg/L)原药维A酸(0.2 mg/L)。,五、包合物的验证,药物是否形成CYD包合物，可根据包合物的性质和结构状态进行验证。 1. X射线衍射法 2. 红外光谱法 3. NMR法 4. 荧光光度法 5. 圆二色谱法 6. 热分析法 7. TLC法 8. 紫外分光光度法 9. 溶出度法,1. X射线衍射法,由于晶体物质在相同角处具有不同晶面间距，用X射线衍射时显示不同的衍射峰。 如萘普生-CYD包合物无衍射峰说明包合物是无定型状态，而物理混合物是萘普生与-CYD的衍射谱重叠。,2. 红外光谱法,红外光谱可提供分子振

12、动能级的跃迁，这种信息直接和分子结构相关。 如萘普生-CYD包合物，萘普生在17251685 cm-1有羰基峰，物理混合物此峰不变，仅显示萘普生与CYD吸收曲线重叠。但包合物由于包合时萘普生分子间氢键断裂，因此，此峰的强度明显减弱。,3. NMR法,磷酸苯丙哌林-CYD包合物与物理混合物（摩尔比11）的1H-NMR谱（D2O）相同，即-CYD与磷酸苯丙哌林图谱重叠。但与磷酸苯丙哌林图谱比较，包合物的芳环结构（即苄基酚的质子）有明显的不同。,4. 荧光光度法,根据荧光光谱曲线和峰的位置和高度来判断是否形成了包合物。 如盐酸氯丙咪嗪与-CYD包合物的荧光光谱，在波长351nm处包合物荧光强度明显增

13、强。,5. 圆二色谱法,非对称的有机药物分子对组成平面偏振光的左旋和右旋圆偏振光的吸收系数不相等，称圆二色性，若将它们吸收系数之差对波长作图可得圆二色谱图，用于测定分子的立体结构，判断是否形成包合物。 维A酸-CYD包合物 维A酸溶于二甲亚砜后具明显的圆二色性，而CYD由于为对称性分子，无圆二色性，故维A酸-CYD包合物虽也有圆二色性，但与维A酸有显著差异。,6. 热分析法,以差示热分析（DTA）和差示扫描量热法（DSC）较常用。 陈皮挥发油-CYD包合物 陈皮挥发油与CYD配比为11、12、14时，均仅有一个峰温在317的峰，表明形成了包合物，而混合物则具有两个峰，即107与317，故可明显

14、区别包合物与混合物。,7. TLC法,以有无薄层斑点、斑点数和Rf值来验证是否形成包合物。 陈皮挥发油-CYD包合物 在硅胶G板上，经正己烷氯仿（401）展开，香荚兰醛-浓硫酸溶液喷雾显色。以5%陈皮挥发油乙醚溶液为对照；将包合物用乙醚溶解，滤过，制称含5%陈皮油的乙醚溶液作供试品，两者的薄层色谱图一致，均显示一个斑点，说明包合前后的陈皮挥发油的主成分无差异。而包合物直接展开得不到斑点，说明已发生包合作用。,8. 紫外分光光度法,从紫外吸收曲线吸收峰的位置和峰高可判断是否形成了包合物。 大蒜精油-CYD包合物的环己烷溶液，在波长217nm处有一吸收峰，而包合物的环己烷提取液在此波长无吸收，表明

15、包合物形成。而包合物以0.1 mol/LHCl水解后的环己烷提取液在波长217nm处重新出现吸收峰。,9. 溶出度法,诺氟沙星胶囊与诺氟沙星包合物胶囊置pH4缓冲液750 ml杯内，在370.5的水浴中，以50 r/min速率搅拌，于不同时间取样，计算累积溶出量，包合物胶囊溶出明显加快，5分钟内药物几乎完全溶出。,思 考 题,1. 包合技术的概念，包合物是由什么组成？药物制成包合物的目的是什么？ 2. 包合材料有哪些？其中最常用的是什么？ 3. 制备包合物对药物有何要求？ 4. 常用的包合技术有哪些？各有何特点？ 5. 包合物验证常用的方法有哪些？,第二节 微型包囊技术,一、概述 二、囊心物与

16、囊材 三、微囊化方法 四、微囊的释药机制 五、微囊质量的评价,一、概述,1、概念 微型包囊术(微囊化) 用天然或合成高分子材料作为囊膜壁壳，将固态药物或液态药物包裹而成药库型微型胶囊(微囊，microcapsule)，或使药物溶解和(或)分散在高分子材料基质中，形成基质型球状实体的固体骨架物(微球，microsphere)。 微囊和微球的粒径属纳米级，分别称纳米囊和纳米球。,2. 药物微囊化的特点, 掩盖药物的不良气味及口味 鱼肝油、氯贝丁酯、生物碱类以及磺胺类等； 提高药物的稳定性 易氧化的-胡萝卜素、对水汽敏感的阿司匹林、易挥发的挥发油类、薄荷脑、水杨酸甲酯、樟脑混合物等药物； 防止药物在

17、胃内失活或减少对胃的刺激性 尿激酶、红霉素、胰岛素等易在胃内失活，氯化钾、吲哚美辛等刺激胃易引起胃溃疡；,2. 药物微囊化的特点, 使液态药物固化，便于应用与贮存 油类、香料、液晶、脂溶性维生素等。 减少复方药物的配伍变化 阿司匹林与扑尔敏配伍后可加速阿司匹林的水解，分别包囊后得以改善。 缓释或控释药物 采用惰性物质、薄膜、生物降解材料、亲水性凝胶等，制成微囊可控制或延缓药物释放。,2. 药物微囊化的特点, 使药物浓集于靶区 治疗指数低的药物或细胞毒药物（抗癌药）制成微囊的靶向制剂，可使药物浓集于肝或肺等靶区，提高疗效，降低毒副作用。 包囊活细胞和生物活性物质 胰岛、血红蛋白等，在体内可发挥生

18、物活性作用，且具有良好的生物相容性和稳定性。,2. 药物微囊化的特点,过去花费了巨大财力、人力筛选新药，成百上千极有前途的药物落选，仅因为口服的活性低，或注射的半衰期短。 采用微囊化技术，药物微囊化后通过非胃肠道给药起缓释作用，许多按过去标准认为不合格的落选药物，可能制成满意的新药。 因此，对新药的开发利用特别有意义。,二、囊心物与囊材,1. 囊心物 (core material) 除主药外，还包括提高微囊化质量而加入附加剂，如稳定剂、稀释剂以及控制释放速率的阻滞剂、促进剂、改善囊膜可塑性的增塑剂等。 采用不同的工艺条件时，对囊心物有不同的要求。 相分离凝聚法 囊心物易溶的或难溶的均可； 界面

19、缩聚囊心物必须是水溶性的。,2. 囊材(coating material),用于包囊所需的材料。 囊材的一般要求 性质稳定； 有适宜的释药速率； 无毒、无刺激性； 能与药物配伍，不影响药物的药理作用及含量测定； 有一定的强度及可塑性，能完全包封囊心物； 粘度、渗透性、亲水性、溶解性等符合要求。,2. 囊材(coating material),常用的囊材 天然高分子囊材 半合成高分子囊材 合成高分子囊材, 天然高分子囊材,稳定、无毒、成膜性好，是最常用的囊材。 明胶 阿拉伯胶 海藻酸盐 壳聚糖, 明胶,制备时水解方法的不同有酸法明胶（A型）和碱法明胶（B型）。 A型明胶等电点为79；B型明胶等电

20、点为4.75.0。可根据药物对酸碱性的要求选用A型或B型。 用量：20100 g/L。, 阿拉伯胶,由糖醛酸及阿拉伯酸的钾、钙、镁盐所组成。 常与明胶等量配合使用；亦可与白蛋白配合作复合材料 用量：20100 g/L。, 海藻酸盐,系多糖类化合物，常用稀碱从褐藻中提取而得。 可溶于水，不溶于乙醇、乙醚及其它有机溶剂，可与壳聚糖或聚赖氨酸合用作复合材料。 因海藻酸钙不溶于水，故海藻酸钠可用CaCl2固化成囊。, 壳聚糖,由甲壳素脱乙酰化后得的一种天然聚阳离子多糖。 溶于酸或酸性水溶液，无毒、无抗原性，在体内能被溶菌酶等酶解，具有优良的生物降解性和成膜性，在体内可溶胀成水凝胶。, 半合成高分子囊材

21、,多为纤维素衍生物，毒性小、粘度大、成盐后溶解度增大。 羧甲基纤维素盐 醋酸纤维素酞酸酯 乙基纤维素 甲基纤维素 羟丙甲纤维素, 羧甲基纤维素盐,属阴离子型高分子电解质，如羧甲基纤维素钠(CMC-Na)常与明胶配合作复合囊材，一般分别配15 g/L CMC-Na及30 g/L明胶，再按体积比21混合。 CMC 也可以制成铝盐CMC-Al单独作囊材。, 醋酸纤维素酞酸酯(CAP),在强酸中不溶解，可溶于pH6的水溶液，分子中含游离羧基，其相对含量决定其水溶液的pH值及能溶解CAP的溶液的最低pH值。 单独使用，用量一般在30 g/L左右；也可与明胶配合使用。, 乙基纤维素(EC),化学稳定性高，

22、适用于多种药物的微囊化。 遇强酸易水解，故不适宜于强酸性药物。, 甲基纤维素(MC),用作微囊囊材的用量1030g/L； 可单独作囊材，亦可与明胶、CMC-Na、PVP等配合作复合囊材。, 合成高分子囊材, 非生物降解材料 生物不降解； 不受pH值影响的囊材聚酰胺、硅橡胶等； 在一定pH条件下可溶解的囊材聚丙烯酸树脂、聚乙烯醇等。 生物降解材料 无毒、成膜性好、化学稳定高，可供用于注射。 如聚碳酯、聚氨基酸、聚乳酸（PLA）、丙交酯乙交酯共聚物、聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物（PLA-PEG）、丙交酯与乙交酯共聚物等。,三、微囊化方法, 物理化学法 物理机械法 化学法, 物理化学法,在液相中进行微

23、囊化，囊心物与囊材在一定条件下形成新相析出，故又称相分离法(phase separation)。 步骤包括囊心物的分散、囊材的加入、囊材的沉积和囊材的固化4步。 设备简单，高分子材料来源广泛，可将多种类别的药物微囊化，故为药物微囊化的主要工艺之一。, 物理化学法,根据形成新相方法的不同，又分为： 单凝集法 复凝集法 溶剂-非溶剂法 改变温度法 液中干燥法,1. 单凝集法(simple coacervation),是相分离法中较常用的一种。 在高分子囊材(如明胶)溶液中加入凝集剂，通过降低高分子材料的溶解度，从而凝集成囊的方法。,1. 单凝集法(simple coacervation), 基本原

24、理 将药物分散在明胶溶液中，然后加入凝集剂（可以是强亲水性电解质硫酸钠或硫酸铵的水溶液，或强亲水性的非电解质如乙醇或丙酮），由于明胶分子水合膜的水分子与凝集剂结合，使明胶的溶解度降低，分子间形成氢键，最后从溶液中析出而凝集形成凝集囊。再交联固化，使之成为不凝结、不粘连、不可逆的球形微囊。, 工艺流程,2. 复凝聚法 (complex coacervation),系使用两种带相反电荷的高分子材料作为复合囊材，在一定条件下交联，且与囊心物凝聚成囊的方法。 经典的微囊化方法。操作简便，容易掌握，适合于难溶性药物的微囊化。 常用的复合材料 明胶与阿拉伯胶（或CMC或CAP等多糖）、海藻酸盐与聚赖氨酸、

25、海藻酸盐与壳聚糖、海藻酸与白蛋白、白蛋白与阿拉伯胶等。,2. 复凝聚法 (complex coacervation), 基本原理（以明胶与阿拉伯胶为例） 将明胶溶液pH值自等电点以上调至等电点以下使之带正电（pH4.04.5），而阿拉伯胶仍带负电，由于电荷互相吸引交联形成正、负离子的络合物，溶解度降低而凝聚成囊。, 工艺流程,3. 溶剂-非溶剂法(solvent-nonsolvent),在囊材溶液中加入一种对囊材不溶的溶剂（非溶剂），引起相分离，而将药物包裹成囊的方法。 药物可以是固态或液态，但必须对溶剂和非溶剂均不溶解，也不起反应。 使用疏水囊材，用有机溶剂溶解，疏水性药物可与囊材混合，亲水

26、性药物不溶于有机溶剂，可混悬或乳化在囊材溶液中。然后加入争夺有机溶剂的非溶剂，使材料溶解度降低从而溶液中分离，滤过，除去有机溶剂即得微囊。,4. 改变温度法,不加凝聚剂，而通过控制温度成囊。 EC作囊材时，先在高温溶解，后降温成囊。使用聚异丁烯（PIB，Mav=3.8105)作稳定剂可改善微囊间的粘连。 用PIB与EC、环己烷组成三元系统，在80溶解成均匀溶液，缓慢冷至45，再迅速冷至25，EC可凝聚成囊。,5. 液中干燥法 (溶剂挥发法, in-liquid drying),除去乳状液中分散相挥发性溶剂以制备微囊的方法。 液中干燥法的干燥工艺包括两个基本过程： 溶剂萃取过程（两液相之间） 溶

27、剂蒸发过程（液相和气相之间）,5. 液中干燥法 (溶剂挥发法, in-liquid drying),按操作可分为连续干燥法、间歇干燥法和复乳法，前二者应用O/W型、W/O型及O/O型（如乙腈/液状石蜡、丙酮/液状石蜡等）乳状液，复乳法应用W/O/W型或O/W/O型复乳。 先制备囊材的溶液，乳化后囊材溶液处于乳状液中的分散相，与连续相不易混溶，但囊材溶剂对连续相应有一定的溶解度，否则，萃取过程无法实现。,连续干燥法制备微囊的基本工艺流程,在易挥发溶剂中将囊材溶解并将药物分散 加连续相及乳化剂 乳浊液 连续蒸发除去囊材的溶剂 微囊,W/O/W型复乳法的工艺流程,囊材的有机溶剂溶液(含亲油性乳化剂)

28、 药物水溶液(含增稠剂) W/O性乳浊液 冷却（15）以增大水相粘度， 加含亲水性乳化剂的水作连续相 W/O/W型复乳 蒸发除去材料的溶剂，分离、干燥 微囊, 物理机械法,将固态或液态药物在气相中进行微囊化。 1. 喷雾干燥法 2. 喷雾凝结法 3. 空气悬浮法 4. 多孔离心法 5. 锅包衣法,1. 喷雾干燥法 (spray drying),将囊心物分散在囊材的溶液中，采用喷雾法将混合液喷入惰性气流使液滴收缩成球形，进而干燥固化。 如囊心物不溶于囊材溶液，可得到微囊；如能溶解，可得微球。 溶解囊材的溶剂：水或有机溶剂，目前以水为主。 影响本法工艺因素 混合液的粘度、均匀性、药物及囊材的浓度、

29、喷雾的速率、喷雾方法及干燥速率等。 干燥速率由混合液浓度与进出口的温度决定。,2. 喷雾凝结法 (spray congealing),将囊心物分散于熔融的囊材中，再喷于冷气流中凝聚而成囊的方法。 常用的囊材 蜡类、脂肪酸和脂肪醇等，它们在室温均为固体，而在较高温度能熔融。 如盐酸美西律，用硬脂酸和EC为复合囊材，以34.3168.62 kPa的压缩空气通过喷雾凝结法成囊，粒径 8100 m。,3. 空气悬浮法(流化床包衣法，air suspension),利用垂直强气流使囊心物悬浮在包衣室中，囊材溶液通过喷嘴喷射于囊心物表面，采用热气流将溶剂挥干，囊心物表面便形成囊材薄膜而得微囊。 所得的微囊

30、粒径一般在355000 m范围。 囊材 多聚糖、明胶、树脂、蜡、纤维素衍生物及合成聚合物。,3. 空气悬浮法(流化床包衣法，air suspension),悬浮成囊的过程中，药物虽已微粉化，但在流化床包衣过程中可能会粘结。因此，可加入第三种成分如滑石粉或硬脂酸镁，先与微粉化药物粘结成一个单位，然后再通过流化床包衣，以克服微粉化药物的粘结。,4.多孔离心法 (multiorifice-centrifugal process),利用圆筒高速旋转产生的离心力使囊心物高速穿过囊材的液态膜形成微囊，再经过不同方法加以固化（用非溶剂、凝结或挥去溶剂等）得到微囊。,5. 锅包衣法 (pan coating)

31、,利用包衣锅将囊材溶液喷在固态囊心物上，挥干溶剂形成微囊。 包衣锅导入热气流可加速溶剂挥发。, 物理机械法,上述几种物理机械法均可用于水溶性和脂溶性的、固态或液态药物的微囊化，其中以喷雾干燥法最常用。 采用物理机械法制备时，囊心物有一定损失，且微囊有粘连。 通常认为囊心物损失在5%左右、粘连在10%左右是合理的。, 化学法,利用单体或高分子在溶液中聚合反应或缩合反应，产生囊膜制成微囊。 不加凝聚剂，常先制成W/O型乳浊液，再利用化学反应交联固化。 1. 界面缩聚法 2. 辐射交联法,1. 界面缩聚法 (界面聚合法，interface polycondensation),在分散相（水相）与连续相

32、（有机相）的界面上发生单体的缩聚反应。 例如，水相中含有1,6-己二胺和碱，有机相为含对苯二甲酰氯的环己烷、氯仿溶液，将上述两相混合搅拌，在水滴界面上发生缩聚反应，生成聚酰胺。 由于缩聚反应的速率超过1,6-己二胺向有机相扩散的速率，故反应生成的聚酰胺几乎完全沉积于界面成为囊材。,2. 辐射交联法,将明胶在乳化状态下，经射线照射发生交联，再处理制得粉末状微囊。 特点 工艺简单，不在明胶中引入其它成分。,门冬酰胺酶明胶微囊工艺流程,四、微囊的释药机制, 扩散 囊壁的溶解 囊壁的消化与降解, 扩散,药物透过囊壁扩散，即微囊进入体内后，体液向微囊中渗透而逐渐使囊中药物溶解扩散出囊壁，这是物理过程，囊

33、壁不溶解。, 扩散,微囊中药物的释放一般可分 4个阶段： 初期的迅速释放(突破效应，burst effect)：来自溶解在囊壁中的药物； 慢速释放：来自囊心药物的溶解并扩散透过囊壁； 较快速的稳态释放：来自囊心药物的饱和溶液，维持时间最长； 最后较缓慢的释放：来自药物的残留部分，这时已不足以维持所需的浓度梯度。, 囊壁的溶解,囊壁溶解的速率主要取决于囊材的性质、体液的体积、组成、pH值以及温度等，但不包括酶的作用。属于物理化学过程。, 囊壁的消化与降解,在酶作用下发生的生化过程。 当微囊进入体内后，囊壁可受胃蛋白酶或其它酶的消化与降解成为体内的代谢产物，而使药物释放出来。, 囊壁的消化与降解,

34、释放机制分三个阶段 最初的快速释放阶段，药物从微囊壁中扩散释出； 聚合物水解并同时分子量减小，但仍保持其不溶性，药物扩散释出； 低分子碎片的溶解和聚合物主体的融蚀使药物释放。 后两个阶段虽表现为囊壁的降解、消化与溶解，但药物仍须经过溶解与扩散而表现不同的释放速率。因此不能将其全过程用一根直线表示为零级释放。,五、微囊质量的评价,是保证微囊中药物发挥应有作用的重要一环。 微囊的质量评价，除制成制剂应符合药典有关制剂的规定外，大致还包括下述内容。 微囊的囊形与粒径 微囊中药物含量的测定 微囊中药物的载药量与包封率 微囊中药物释放速率, 微囊的囊形与粒径,1. 囊形 可采用光学显微镜、扫描或电子显微

35、镜观察形态，并提供照片。 微囊形态应为圆整球形或椭圆形的封闭囊状物。, 微囊的囊形与粒径,2. 粒径 不同微囊制剂对微囊粒径有不同要求。 注射剂的微囊粒径应符合药典中混悬注射剂的规定； 用于静脉注射起靶向作用时，应符合静脉注射的规定。 应提供粒径平均值及其分布数据或图形（如直方图或分布曲线图）。, 微囊的囊形与粒径,微囊粒径的测定方法 校正过的带目镜测微仪的光学显微镜法 电感应法(如Coulter计数器) 光感应法（如粒度分布光度测定仪）, 微囊中药物含量的测定,一般采用溶剂提取法。 溶剂的选择原则，主要应使药物最大限度溶出而最少溶解囊材，溶剂本身也不应干扰测定。, 微囊中药物的载药量与包封率

36、,对于粉末状微囊，可以仅测定载药量(drug-loading rate)；对处于液态介质中的微囊，可分离微囊后进行测定，再计算载药量和包封率(entrapment rate)。 测定一定重量粉末状微囊内的药量，计算载药量。 微囊的载药量=（微囊内的药量/微囊的总重量）100% 液态介质中的微囊用离心或滤过等方法分离微囊后，称取一定重量的微囊，分别测定介质中与微囊内的药量。载药量可由上式求得，并计算包封率。 包封率=微囊内的药量/(微囊内药量+介质中药量) 100%, 微囊中药物释放速率,目的 掌握微囊中药物的释放规律、释放时间及奏效部位。 方法 溶出度测定法中第二法（浆法） 将试样置薄膜透析管

37、中按第一法(转蓝法)进行测定。 如果条件允许，可采用流池法测定。,思 考 题,1. 微囊、微球的概念，药物微囊化有何特点？ 2. 常用的囊材及微囊化方法有哪些？ 3. 单凝集法、复单凝集法制备微囊的基本原理是什么？如何制备？ 4. 微囊质量的评价包括哪些内容？,第三节 固体分散技术,一、概述 二、载体材料 三、常用的固体分散技术 四、固体分散体的类型,一、概述,1. 概念 固体分散技术是一种将固体分散在固体中的新技术。 固体分散体 (solid dispersion，固体分散物) 通常是一种难溶性药物以分子、胶态、微晶或无定形状态，分散在另一种水溶性材料中，或分散在难溶性、肠溶性材料制成的制剂

38、。,一、概述,2. 目的 改善药物的溶出与吸收，提高其生物利用度 难溶性药物的生物利用度往往不高，而药物的吸收速率又取决于溶出速率，溶出速率随分散度的增加而提高。药物形成分子分散体，而载体材料又为水溶性。 将药物采用难溶性或肠溶性载体材料制成固体分散体，则可具有缓释作用,二、载体材料,1. 载体材料的要求 无毒、无致癌性； 不与药物发生化学反应； 不影响主药的化学稳定性； 不影响药物的药效与含量检测； 能使药物得到最佳分散状态或缓释效果； 价廉易得。,二、载体材料,2. 载体材料的分类 水溶性载体材料 难溶性载体材料 肠溶性载体材料, 水溶性载体材料,1. 聚乙二醇类 2. 聚维酮类 3. 表

39、面活性剂类 4. 有机酸类 5. 糖类与醇类,1. 聚乙二醇(PEG),具有良好的水溶性，亦能溶于多种有机溶剂，使药物以分子状态存在，且在溶剂蒸发过程中粘度骤增，可阻止药物聚集。 一般选用分子量100020000，最常用PEG4000或PEG 6000， 当药物为油类时，宜用PEG12000或PEG6000与PEG 20000的混合物。 采用滴制法制成固体分散体丸时，常用PEG6000。,2. 聚维酮(PVP),性质 无定形高分子聚合物，无毒、熔点较高，对热稳定，易溶于水和多种有机溶剂，对许多药物有较强的抑晶作用，但成品对湿的稳定性差，贮存过程中易吸湿而析出药物结晶。 规格 K15 (Mav约

40、25 000)、K30 (Mav约60 000)及K90 (Mav约300 000)。,3. 表面活性剂类,大多含聚氧乙烯基，其特点是溶于水或有机溶剂，载药量大，在蒸发过程中可阻滞药物产生结晶，是较理想的速效载体材料。 常用的有泊洛沙姆188 (poloxamer 188)，毒性小，对粘膜的刺激性极小，可用于静脉注射。,4. 有机酸类,分子量较小，易溶于水而不溶于有机溶剂，不适用于对酸敏感的药物。 枸橼酸、酒石酸、琥珀酸、胆酸及脱氧胆酸等。,5. 糖类与醇类,特点 水溶性强，毒性小。 分子中有多个羟基，可与药物以氢键结合生成固体分散体，适用于剂量小、熔点高的药物。 种类 糖类：右旋糖、半乳糖和

41、蔗糖等 醇类：甘露醇、山梨醇、木糖醇等，尤以甘露醇为最佳。, 难溶性载体材料,1. 纤维素 2. 聚丙烯酸树脂类 3. 其它类,1. 纤维素,常用品种 乙基纤维素（EC）。 特点 溶于有机溶剂，含羟基，能与药物形成氢键，有较大的粘性，载药量大、稳定性好、不易老化。,2. 聚丙烯酸树脂类,主要为含季铵基的聚丙烯酸树脂。 在胃液中可溶胀，在肠液中不溶，不被吸收，对人体无害，广泛用于制备具有缓释性的固体分散体。 加入水溶性载体材料如PEG或PVP等可调节释放速率。,3. 其它类,胆固醇、-谷甾醇、棕榈酸甘油酯、胆固醇硬脂酸酯、巴西棕榈蜡及蓖麻油蜡等脂质材料。 用于制备缓释性固体分散体，亦可加入表面活

42、性剂、糖类、PVP等水溶性材料，以适当提高其释放速率，达到满意的缓释效果。, 肠溶性载体材料,1. 纤维素类 2. 聚丙烯酸树脂类,1. 纤维素类,常用的有醋酸纤维素酞酸酯(CAP)、羟丙甲纤维素酞酸酯(HPMCP)以及羧甲乙纤维素(CMEC)等。 能溶于肠液中，可用于胃中不稳定药物，制备在肠道释放和吸收、生物利用度高的固体分散体。,2. 聚丙烯酸树脂,常用号及号聚丙烯酸树脂，前者在 pH6以上的介质中溶解，后者在 pH7以上的介质中溶解。 单独使用，或两者联合使用，可制成缓释速率较理想的固体分散体。,三、常用的固体分散技术,1. 熔融法 2. 溶剂法 3. 溶剂-熔融法 4. 溶剂-喷雾（冷冻）干燥法 5. 研磨法,1. 熔融法,将药物与载体材料混匀，加热至熔融，在剧烈搅拌下迅速冷却成固体，或将熔融物倾倒在不锈钢板上成薄层，在板的另一面吹冷空气或用冰水，使骤冷成固体；再将此固体在一定温度下放置变脆成易碎物。 放置的温度及时间视不同的品种而定。如药物-PEG类固体分散体只需在干燥器内室温放置1到数日即可，而灰黄霉素-枸橼酸固体分散体需37或更高温度下放置多日才能完全变脆。,1. 熔融法,关键在于必须由高温