临床药理学课件抗肿瘤.ppt

1、第33章抗恶性肿瘤药物的临床应用第1节总结了恶性肿瘤是严重威胁人类健康的常见病和多发病，已成为人类死亡的第一或第二大原因。每年，世界上约有700万人死于癌症，约占死亡总数的四分之一。恶性肿瘤的治疗是临床医学急需解决的问题，也是生物科学领域的主要研究课题之一。一般情况下，致病因素包括内源性和外源性。外源因子来源于外部环境，与自然环境和生活条件密切相关，包括化学因子、物理因子、致癌病毒、霉菌因子等；内源性因素包括免疫状态、遗传质量、激素水平和DNA损伤修复能力。目前，对恶性肿瘤尚无满意的防治方法，其治疗仍是手术切除、放疗和化疗相结合的综合治疗。手术切除和放疗是局部治疗措施，旨在清除或破坏恶性肿瘤病

2、灶。化疗是主要的全身治疗方法。2。治疗方法。三种肿瘤细胞，分裂增殖细胞(多数药物靶点)，增殖细胞，其生长率处于G0期：因复发而无分裂增殖能力的细胞：无害；4.恶性肿瘤细胞的特征，不受控制的增殖，侵袭性生长和转移，增殖细胞：根据指数分裂和增殖的细胞。生长分数：绿色荧光，即细胞分裂和增殖指数与肿瘤细胞总数的比率。GF值越大，对药物反应越敏感。一般来说，早期肿瘤的F值很大。大多数药物都是抗增殖药物，这也会影响正常细胞的快速分裂，如骨髓和损伤修复系统，抑制生长，并导致不孕、脱发或致畸。五、根据肿瘤细胞群的药物分类，DNA合成，有丝分裂成分的合成，有丝分裂成分的合成，DNA合成，细胞在此阶段不分裂但可以

3、重新进入细胞周期，细胞周期，抗恶性肿瘤药物对肿瘤细胞增殖动力学的影响，根据肿瘤细胞对不同阶段药物的不同敏感性，抗肿瘤药物可分为两类：细胞周期非特异性药物， 细胞周期非特异性药物，直接破坏DNA结构并影响其复制或转录功能的药物，如烷化剂、抗肿瘤抗生素和铂类复合物，可杀死处于增殖周期不同阶段的细胞，甚至G0细胞。 这些药物通常对恶性肿瘤细胞有很强的作用，并能快速杀死肿瘤细胞。剂量反应曲线接近一条直线，在毒性耐受限度内，其杀伤能力随剂量的增加呈指数增加。细胞周期特异性药物，只对增殖周期的某些阶段敏感，对G0细胞不敏感。如作用于S期的抗代谢物和作用于M期细胞的长春碱药物。这些药物对肿瘤细胞的作用通常很

4、弱，并且需要一些时间来发挥其杀伤作用。剂量反应曲线是一条渐进线，在小剂量时类似于一条直线，在一定剂量时效果不会增加。第二部分，常用抗肿瘤药物的作用和应用特点如下：1 .干扰核酸代谢的药物；2.直接影响和破坏脱氧核糖核酸结构和功能的药物；3.抑制蛋白质形成的药物；4.影响微管蛋白组装的药物；5.其他(如肿瘤生物治疗等。)；1.干扰核酸代谢的药物：S期抗叶酸剂：甲氨蝶呤；抗尿酸：6-甲基吡啶；抗嘧啶：5-氟尿嘧啶；核苷酸还原酶抑制剂：羟基脲；脱氧核糖核酸聚合酶抑制剂：阿糖胞苷；甲氨蝶呤，MTX)，也称为甲氨蝶呤，具有与叶酸相似的化学结构，叶酸抑制二氢叶酸还原酶并防止二氢叶酸还原为四氢叶酸。细胞周期

5、主要作用于S期。它还能抑制核糖核酸和蛋白质的合成，延迟G1-硫期，阻断G1期的细胞，因此它的作用是自我限制的。很难穿过血脑屏障。血药浓度与骨髓毒性密切相关，可用于监测毒性。临床应用：急性白血病：0.1毫克/千克/天，口服、肌肉或静脉注射绒毛膜癌和恶性葡萄胎：10-30毫克/天，连续5天，口服或肌肉注射骨肉瘤、软组织肉瘤、肺癌、乳腺癌和卵巢癌：头颈部肿瘤：大剂量(3-15克/平方米)静脉注射，连续6天。不良反应：消化道症状、骨髓抑制、肝肾功能损害、生殖功能下降(少数)、色素沉着、脱发、皮疹和剥脱性皮炎(偶尔)、局限性肺炎、骨质疏松性骨折(偶尔)，它是腺嘌呤6被-SH取代的衍生物和一种抗嘌呤药物。

6、它在体内被次黄嘌呤鸟苷酸转移酶转化为硫代肌苷酸，从而阻止肌苷酸转化为腺苷酸和鸟苷酸，干扰嘌呤代谢并阻碍DNA合成。有效期为s期。对儿童急性淋巴细胞白血病有较好的疗效，因其起效慢，常被用作维持药物。大剂量治疗绒毛膜癌有一定疗效。不良反应主要是胃肠道反应和骨髓抑制。少数病人可能有黄疸和肝功能障碍。偶尔会出现高尿酸血症。6-巯基嘌呤，6-MP)，药理作用：S期特异性抗嘧啶药物。它在细胞中转化为5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸(5F-dUMP)，抑制脱氧胸苷酸合成酶的作用，防止脱氧胸苷酸(dUMP)甲基化生成脱氧胸苷酸(dTMP)，从而影响DNA合成并导致细胞死亡。5-FU在体内被转化为5-氟尿嘧啶核苷后，它还

7、可以被整合到核糖核酸中，干扰蛋白质合成并抑制细胞的其他阶段。5-氟尿嘧啶(5-FU)，临床应用和不良反应：对多种肿瘤有效，尤其是消化道癌和乳腺癌；对卵巢癌、宫颈癌、绒毛膜癌、膀胱癌等也有效。不良反应主要是胃肠道反应，严重者死于血性腹泻。骨髓抑制、脱发、共济失调等。刺激可导致静脉炎或子宫内膜炎。偶尔，肝脏和肾脏功能受损。羟基脲(Hu)抑制核苷酸还原酶，阻止胞苷酸转化为脱氧胞苷酸，从而抑制DNA合成。它可以选择性地作用于S期细胞。对慢性粒细胞白血病有确切疗效，也可用于其突然变化。它还可以暂时缓解转移性黑色素瘤。它常被用作同步化疗药物，以提高肿瘤对化疗或放疗的敏感性。主要不良反应是骨髓抑制。也可能有

8、胃肠道反应。它会导致畸形，孕妇不应使用。肾功能不全的患者慎用。阿糖胞苷，AraC)，抑制脱氧核糖核酸聚合酶并阻止脱氧核糖核酸合成；或者掺入到脱氧核糖核酸中来干扰复制；它也可以掺入到核糖核酸中，干扰其在S期的功能，还可以延迟G1期细胞进入S期。它主要被肝脏中的阿糖胞苷脱氨酶催化而变成无活性的阿拉伯糖苷，并迅速从尿液中排出。治疗成人急性粒细胞或单核细胞白血病。对单纯实体瘤的疗效不满意。不良反应：骨髓抑制，胃肠道反应，MTX:甲氨蝶呤；6-甲基苯酚：6-巯基嘌呤；5-氟尿嘧啶；羟基脲；6-甘油三酯：6-硫鸟嘌呤；阿糖胞苷：阿糖胞苷，烷化剂：氮芥；环磷酰胺；噻吩；白；顺铂抗生素：丝裂霉素；博莱霉素；喜

9、树碱类：直接影响和破坏DNA结构和功能的药物，药理作用：体外无活性。在体内，它被肝细胞色素P450氧化并裂解形成中间产物，醛缩磷酰胺。在肿瘤细胞中，它分解成一种强大的磷酰胺芥子气，与脱氧核糖核酸烷基化形成交联，抑制肿瘤细胞的生长和繁殖。它属于周期非特异性药物。还有免疫抑制。环磷酰胺(CTX)，药代动力学：口服吸收良好，1小时后，血液中的药物浓度达到峰值，17.1%的药物以其原始形式从粪便中排出。30%以活性形式从尿液中排出，对肾脏和膀胱有刺激性。静脉注射68毫克/千克后，血浆t1/2约为6.5小时。它广泛分布于肝脏和肝癌组织中。临床应用：效果明显可用于治疗多发性骨髓瘤、急性淋巴细胞白血病、肺癌

10、、卵巢癌、乳腺癌、多发性骨髓瘤和神经母细胞瘤。与双链DNA上的碱基交联的顺铂抑制了DNA的功能。它是一种循环非特异性药物。睾丸肿瘤可以用BLM和长春碱联合化疗治愈。它对卵巢癌、肺癌、鼻咽癌、淋巴瘤和膀胱癌也有效。主要不良反应为肾毒性，恶心呕吐发生率较高。它还会导致听力损失和神经症状。丝裂霉素C (MMC)，其化学结构中含有乙烯亚胺和氨甲酰酯基团，并具有烷基化作用。它可以与双链脱氧核糖核酸交联。它能抑制脱氧核糖核酸的复制并破坏部分脱氧核糖核酸。它是一种循环非特异性药物。可用于胃、肺、乳腺癌、慢性粒细胞白血病、恶性淋巴瘤等。不良反应：骨髓抑制和消化道反应。博莱霉素，BLM)能与铜或铁离子复合，将氧

11、分子转化为氧自由基，从而破坏DNA单链，阻止DNA复制，干扰细胞分裂和繁殖。它是一种周期非特异性药物，作用于G2期和M期，延迟S/G2边界期和G2期。主要用于鳞状细胞癌(头、颈、口、食管、阴茎、外阴、宫颈等)。)。联合顺铂和长春碱治疗睾丸癌可以达到根治的效果。它也用于淋巴瘤的联合治疗。喜树碱和羟基喜树碱是从喜树科喜树的根皮和果实中提取的生物碱。这两种药物可以干扰脱氧核糖核酸拓扑异构酶，破坏脱氧核糖核酸结构和抑制脱氧核糖核酸合成。作为一种周期特异性药物，主要作用于S期，延缓G2期向M期的转变。喜树碱用于治疗胃癌、肠癌、绒毛膜癌、急慢性粒细胞白血病等。羟基喜树碱用于原发性肝癌、头颈癌和白血病。不良

12、反应主要包括胃肠道反应、骨髓抑制和血尿，少数有脱发。羟基喜树碱的不良反应轻微。干扰氨基酸供应的药物：l-天冬酰胺酶；干扰核糖体功能的药物：三尖杉酯碱；影响转录的药物：阿霉素等。3。抑制蛋白质合成的药物、左旋门冬酰胺酶和左旋门冬酰胺酶是重要的氨基酸，它们不能由某些肿瘤细胞自身合成，需要从细胞外摄取。左旋门冬酰胺酶能水解血清天冬酰胺，使肿瘤细胞缺乏天冬酰胺供应，抑制其生长。正常细胞可以合成天冬酰胺，这是较少受到影响。主要用于急性淋巴细胞白血病。常见的不良反应包括胃肠道反应和精神症状。它还会导致血浆蛋白过低和出血。偶尔有过敏反应，应该做皮试。是从三尖杉的枝叶和树皮中提取的。其作用机制是抑制蛋白质合成

13、的初始阶段，分解核糖体并释放新的肽链，但不抑制mRNA或tRNA与核糖体的结合。对急性粒细胞白血病有很好的疗效，对急性单核细胞白血病也有效。仅用于缓慢静脉滴注。不良反应包括白细胞减少和胃肠道反应，以及心率加快和心肌缺血。三尖杉酯碱可以嵌入在脱氧核糖核酸碱基对之间，可以阻止转录过程，抑制核糖核酸合成和防止脱氧核糖核酸复制。它是一种循环非特异性药物。临床抗肿瘤谱广，疗效高，可用于各种肿瘤的联合化疗，如非霍奇金淋巴瘤、乳腺癌、卵巢癌、小细胞肺癌、胃癌、肝癌、膀胱癌和肉瘤。不良反应包括骨髓抑制和口腔炎，尤其是心脏毒性。早期可能出现各种心律失常，积累量大时可能出现心肌损伤或心力衰竭。总量应限制在550毫

14、克/平方米以下。阿霉素(阿霉素，阿霉素，阿霉素，ADM)，一种周期非特异性药物。在脱氧核糖核酸中相邻的鸟嘌呤-胞嘧啶碱基对之间插入阻止了核糖核酸聚合酶沿着前脱氧核糖核酸分子前进，阻碍了核糖核酸聚合酶(逆转录酶)的功能，并阻止了核糖核酸的合成，特别是核糖核酸和蛋白质的合成。G1前期是合成新基因的时期，因此是最敏感的时期。放线菌素d (dact)，长春碱鬼臼毒素，iv。影响微管蛋白组装和纺锤体形成的药物，长春花和长春碱，主要是长春碱，VLB)和长春新碱，它们是夹竹桃科长春花属植物，能在中期停止有丝分裂。VLB在抑制有丝分裂方面比录像机强，但录像机的作用是不可逆的。作用机制在于药物和纺锤体微管蛋白的

15、结合，使其变性，从而影响微管组装和纺锤体形成。这是一种作用于m期的药物。VLB主要用于急性白血病、霍奇金病和绒毛膜癌。长春新碱对治疗儿童急性淋巴细胞白血病有效，常与泼尼松联合用作诱导缓解药物。它对淋巴瘤也有效，并且经常与其他抗癌药物联合使用来治疗各种癌症。VLB可引起骨髓抑制、白细胞减少和血小板减少。还有脱发和恶心。偶尔出现周围神经症状。静脉注射刺激引起的血栓性静脉炎。VCR对骨髓无明显抑制作用，主要引起神经症状，如手指和脚趾麻木、腱反射阻滞或消失、周围神经炎等。鬼臼毒素是植物鬼臼的有效成分，鬼臼乙叉甙(鬼臼乙叉甙、鬼臼乙叉甙、鬼臼乙叉甙、VP-16)经修饰和半合成后可获得。鬼臼毒素能与微管蛋

16、白结合，破坏纺锤丝的形成。但VP-16不同，它能干扰脱氧核糖核酸拓扑异构酶，阻止脱氧核糖核酸复制。尽管VP-16单独使用有效，但它经常与顺铂联合使用以治疗肺癌和睾丸肿瘤，效果良好。鬼臼毒素(VM-26)对治疗脑肿瘤有效。不良反应包括骨髓抑制和胃肠道反应。嘌呤合成、嘧啶合成、核糖核苷酸、脱氧核苷酸、脱氧核糖核酸、核糖核酸、核糖核酸、核糖核酸、蛋白质、酶、微管、6-甲基叔丁基醚：抑制嘌呤合成；抑制核苷酸转化，抑制嘌呤合成；抑制dTMP合成：抑制脱氧核糖核酸聚合酶；核糖核酸功能的抑制，天冬酰胺酶：天冬酰胺的脱氨基作用；抑制蛋白质合成，5-FU:抑制dTMP合成，博莱霉素：破坏脱氧核糖核酸和防止修复，烷化剂，丝裂霉素和顺铂：与脱氧核糖核酸交联，长春碱：抑制微管功能，放线菌素-D:插入脱氧核糖核酸；抑制核糖核酸合成，阿霉素和依托泊苷：抑制脱氧核糖