肿瘤血管生成课件

1、肿瘤血管的生成、肿瘤血管的生成、肿瘤血管的生成、血管的生成(angiogenesis) “angiogenesis”一词始于1900年讨论肾上腺生长的论文，作者鲁道夫斯特纳发表的“angio”指血管肿瘤血管生成、血管发生(vasculogenesis )胚胎血管生成学说称，造血干细胞沿着血管序列发展成血岛，血岛中心的细胞球发育成血细胞，血岛周围的细胞球发展成内皮细胞球。 最近的肿瘤实验动物模型证明了骨髓中造血干细胞通过循环、聚集、融合形成新血管的类似过程。 血管生成对人肿瘤的作用尚不清楚，许多学者仍保留该反应历程是否成为肿瘤治疗的目标。 肿瘤血管生成、血管生成(angiogenesis )血管

2、生成是肿瘤新生血管形成的重要因素。 血管生成是在以下的一些步骤：小血管内皮细胞的激活、细胞球外基质的分解、细胞球在基质中移动、增殖，内皮细胞球变成中空输油管道，输油管道最终吻合形成新的毛细血管。 肿瘤血管的生成，缺氧(hypoxia )肿瘤的生长依赖于邻近血管，最终得到供氧，直至发生超过一定体积的缺氧。 次生缺氧可提高一系列血管生成促进因子的表达以诱导肿瘤血管生成的发生，如诱导DNA转录和mRNA的稳定。 缺氧诱导的转录因子HIF1可继发调节DNA转录，而这些个因子是内皮细胞球生长和存活的高度专一性因子，其中包括VEGF、bFGF、TGF和TNF。 VEGF和bFGF被认为是血管生成过程中最重

3、要的媒介。肿瘤血管生成，古希腊伟大的思想家科学家阿里斯托忒耳斯(Aristole，公元前384前322 )用他的萩作Parts Of Animals详细记录了鸡胚从卵到雏鸟孵化之间的血管发展情况。 1868年，希思罗(His) (18311904 )在人类早期对鸡胚血管发育进行了最详细的研究。 肿瘤血管的生成，1863年病理学家魏尔念(Virchow，1821 1902 )在他的萩作DieKrankhaften Greschwulste描述了肿瘤具有丰富血管的现象。 20世纪40年代，一些研究者认为肿瘤可以诱导血管生成，但他们认为是炎症反应，是肿瘤生长的副作用。 肿瘤血管的生成、外科压电石英也

4、十分关注肿瘤周围丰富的血管，这种现象被认为是现有血管的扩张。 20世纪六十年代、绿色布拉特、沙比克等提出了肿瘤可以产生可溶性血管生成促进物质的假设。 提出肿瘤血管生成、血管生成作为理论，探讨其治疗意义，是哈佛大学福尔曼教授的杰出贡献。 肿瘤血管生成，in 1971 folkmanpublishedaseminalpaperinthenewenglandjournalofmedicine， proposingthehypothesisthatalltumorgrowthisangiogenesis-dependent.thisfoundedthefieldofangiogenesisresear

5、chandopenedafiiiis ig tsinmanyfieldsworldwide.folkmanslaboratorypurifiedthefirstangiogenicproteinfromatumor。 discoveredthefirstangiogenesisinhibitorsandinitiatedclinicaltrialsofantiangiogenictherapy.today表示： angiogenesisinhibitorshavereceivedfdaapprovalintheu.s.forcancerandforthetreatmentofmacularde

6、generationandarealsoapproval her c folkmansresearch，thepossibilityofantiangiogenictherapyisnowonafirmscientificfoundation。 not only in the treatment of cancer、butofmanynon-neoplasticdiseasesaswell .肿瘤血管生成、DNA双螺旋结构的发现者之一、诺贝尔获奖者沃森(Wat son )血管生成研究的历史是典型的科学家合同肿瘤血管的生成，1961年福尔曼因兵役到美国海军医院进行研究，找到血红细胞的代用品，要求

7、航母解决输血的问题。实验发现，福克曼意外地发现在小鼠移植的肿瘤生长过程中，周围没有观察到新生小血管滋养肿瘤的一盏茶供血，肿瘤的体积只能维持在较小的尺寸。 肿瘤血管生成，1971年，福曼在总结自各儿和前人的观察基础上，大胆地提出了肿瘤血管生成的理论，即：肿瘤的生长和转移都依赖于血管的生成。 抗血管生成可以发挥肿瘤治疗的作用folk manj.tumor angiogenesis : therapeutic implication.nengljmed，1973，285336011821186 .肿瘤血管生成，1979年，关闭随后陆续出现一系列血管生成模型，如经典的鸡胚绒毛尿囊膜(chickchor

8、ioallantoic membrane，CAM )模型、眼角膜移植模型、皮下沉积基质胶(Matrigel )模型等。 肿瘤血管生成，20世纪70年代末，研究人员认识到肿瘤的血管网是新生血管，可以对血管生成进行定性和定量。 然而，许多人仍然认为这些个新生血管是肿瘤坏死产物引起的炎症反应，甚至是机体对肿瘤的防御反应。 另外，一些研究人员认为肿瘤的血管和伤口的血管一样成熟，不能成为治疗的目标。 肿瘤血管生成、饶有兴致，大跌眼镜了肿瘤血管生成领域的许多重要发现。 TNP - 470是人类发现的第一种特异性抑制血管内皮细胞生长的物质，也是首次进入临床实验的抗血管生成药。 TNP - 470的发现是科学

9、史上另一个“偶然”的例子。 福尔曼实验室的因伯(Ingber )在一次培养内皮细胞球时，偶然发现细胞球被真菌污染，引起内皮细胞球退化。 细胞球培养受到污染是研究者经常遇到的事情。 但豆铃不仅仅是丢弃细胞球，推测真菌可能含有抑制血管生长的物质，最终从真菌中纯化得到TNP - 470。 肿瘤血管生成，1991年，魏德纳(Weidner )、福克曼等发现乳腺癌中微血管密度越大，预后越差，首次报道血管生成与肿瘤预后的关系。 随后，膀胱癌、前列腺癌、肺癌、黑色素瘤等肿瘤相继出现这种相关性。 肿瘤血管的生成，在1977年，徐格贝克(Sugarbaker )等人观察了去除原发肿瘤后会引起转移部位肿瘤的快速生

10、长。 1994年，福克曼实验室欧瑞里(OReilly )从携带Lewis肺癌的小鼠尿中分离到纤维蛋白原剪切片段，命名为angiostatin，该物质完全能够抑制小鼠皮下移植Lewis肺癌的肺转移。 用同样的方法，欧瑞里等人在1997年又发现了endostatin。 肿瘤血管的生成，1998年，在美国媒体的波澜下，福尔曼的影响达到了顶峰。 1998年5月3日，礼拜日的纽约时报头版报道了福克曼等人关于angiostatin和endostatin的研究成果。 报道引用了两名权威人士的话，诺贝尔奖获奖者华生(Walt son )说：福曼将在2年内征服肿瘤。 美国国家癌症研究所主任克劳斯勒(Klausn

11、er )说：angiostatin和endostatin是抗癌药物中最激动人心的发现。 肿瘤血管生成，目前研究中与血管生成相关的疾病领域不仅包括肿瘤的一种，还包括类风湿性关节炎、Crohns病、干癣、糖尿病视网膜病变、动脉粥样硬化、先兆子痫、子宫内膜异位症、Alzheimer病、肥胖症等。 促进血管生成对心血管病、脏器移植、伤口愈合也有重要意义。 血管生成理论在应用上可分为血管生成抑制、治疗性血管生成两个领域。 肿瘤血管生成，肿瘤抗血管生成治疗的临床应用，而血管生成抑制剂1基质金属蛋白酶抑制剂(TIMPs) TIMPs能结合金属蛋白酶亚金属铅指结构抑制其活性，防止细胞外基质分解和基底膜破坏，抑

12、制肿瘤血管生成。直接抑制内皮细胞球的药物沙利度胺被称为反应终止。 在临床试验治疗效果最显着的是应用于多发性骨髓瘤的治疗。 抑制肿瘤血管生成、3血管生成促进因子的药物Bevacizumab (商品名：avastin )是单克隆抗体，2004年2月26日获得FDA行政许可，上市一线治疗晚期直肠癌，这是首次VEGF抑制剂。 Hurwitz等对900多名转移的未治疗直肠癌患者进行临床试验，云同步接受Bevacizumab联合IFL方案(5FU Leucovorin CPT211 )化学疗法的患者，与仅接受化学疗法的患者相比，其中的生存期平均延长5个月。 Bevacizumab是抗VEGF抗体治疗癌症的

13、成功病例，2004年2月被FDA认可为转移性直结肠癌的一线药物。 肿瘤血管生成、抑制4整合素分子的药物整合素是细胞粘附分子，其目的是黏附、移动及细胞信号功能、肿瘤血管生成、二、传统细胞球毒化疗药物物传统化学疗法直接杀伤肿瘤细胞球。 近年发现，某些化疗药物能够在低剂量、长时间接触下选择性抑制血管内皮细胞功能。 将其称为少量化学疗法和抗血管生成化学疗法。 按照Miller等人2001年提出的实际抗血管生成化疗药物的筛选标准，已经证实的抗血管生成化疗药物主要有环磷酰胺、紫杉醇、长春新碱、优氟固定和羟基喜树盐化学基等。 对于肿瘤血管生成、VEGF治疗肿瘤的策略，1 VEGF反义寡聚核苷酸使用VEGF反

14、义寡聚核苷酸抑制VEGF的表达，目前还处于试验阶段。 Hotz等人将人胰腺肿瘤移植到裸鼠胰腺，试验组用V EGF基因的反义寡聚核苷酸AS23 (V EGF基因的cDNA )进行腹膜内注射(10 mg kg d )，对照组进行安慰剂注射。 一共14周后进行尸体解剖，用抗CD231染色法检查肿瘤血管密度。 试验结果与对照组相比，试验组原发肿瘤体积小(P 0. 01 )，血管生成明显减少(P 0. 01 )，远处转移少(P 0. 01 )； 对照组50 %的裸鼠有腹水，腹水中的VEGF浓度均高，但试验组没有出现一例腹水。肿瘤血管生成、2 VEGF接纳体反义寡聚核苷酸VEGF接纳体抑制VEGF接纳体的

15、表达，阻断VEGF的细胞信号通路。 Kamiyama等人用VEGFR22的反义核苷酸治疗胃肿瘤。 首先将人胃肿瘤细胞球注入裸鼠肠系膜内，形成肿瘤后，一组腹腔内注射VEGFR22反义寡聚核苷酸，另一组注射生理盐溶液，每天一次，纠正7次，治疗结束14天后剖腹检查。 与对照组相比，VEGFR22反义寡聚核苷酸治疗组肿瘤结节内血管密度少，腹膜转移结节少，表明VEGFR22反义核苷酸治疗可抑制血管生成，显着抑制肿瘤转移。肿瘤血管生成、3中和血循环中的VEGF近年来，研究人员将中和循环中已存在的VEGF方法应用于临床并取得了成功。 3. 1抗VEGF抗体靶VEGF的单克隆抗体可特异性地与VEGF结合。 B

16、evacizumab是靶VEGF重组人源单克隆抗体。 由于肿瘤血管生成、3. 2可溶性VEGF接纳体与VEGFr1和VEGF亲和力强，有研究用可溶性VEGFr1和循环中VEGF治疗肿瘤。 3. 3 VEGF Trap VEGF Trap是血管生成抑制剂，可以与循环中的VEGF结合，这是由于其是将人VEGFR21和VEGFR22的细胞球外区域的一部分融合到人免疫球蛋白g的Fc片段中而构成的。 VEGF Trap作为诱导蛋白，可以防止VEGF与人体天然接纳体VEGFR21和vegfr2结合。 循环中与VEGF的亲和力比VEGF单克隆抗体与VEGF的亲和力高1001 000倍，肿瘤血管生成，4抗VEGFR抗体抗VEGFR抗体可与VEGF竞争结合VEGFR细胞球外Ig区，阻断下游细胞信号。 目前，这方面的研究还处于动物实验阶段。 但是近年来，报道呈增加趋势。Klement等人用长春瑞宾和DC101 (抗VEGFR22抗体)治疗移植了恶性胶质细胞球瘤的SCID小鼠，发现两者均可缩小肿瘤(分别可缩小41 %和47 % )，两者联合可进一步缩小肿瘤65 %。 肿瘤血管生成、5正丁酸激酶阻化剂正丁酸激酶阻化剂可抑制VEGFR细胞球内的正丁酸激酶区域，并终止下游细胞信号。 SU5416和SU6668是VEGF