药物化学-7抗肿瘤药课件

1、第七章 抗肿瘤药antineoplastic agents,1,学习交流PPT,概述,恶性肿瘤：一种严重威胁人类健康的常见病和多发病。细胞异常增殖引起。 因恶性肿瘤引起的死亡率，居所有疾病死亡率的第二。 手术治疗 目前治疗方法 放射治疗 单一化疗 药物治疗（主要）联合化疗 综合化疗,2,学习交流PPT,化疗药物分类,按作用靶点分： 以DNA为作用靶点：烷化剂，抗代谢物等 直接作用于DNA 干扰DNA和核酸合成 以有丝分裂过程为靶点：天然活性成分等 按作用机制和来源分（本书大纲） 生物烷化剂 抗代谢物 抗肿瘤抗生素 抗肿瘤植物药 来源 抗肿瘤金属化合物,机制,3,学习交流PPT,第一节 生物烷化

2、剂（bioalkylating agents）,也称烷化剂，抗肿瘤药中使用最早的一类。 作用机理： 在体内形成缺电子活泼中间体，及其它有活泼亲电基团的化合物，与生物大分子（DNA，RNA或酶）中含有丰富电子的基团，亲电共价结合，使大分子失活，阻碍其正常生理功能。 缺点： 烷化剂属细胞毒作用，故而对其它增生较快的正常细胞也产生抑制，产生严重的副反应。 易产生耐药性,4,学习交流PPT,烷化剂的分类,目前该类药物，按化学结构分 氮芥类 乙撑亚胺类 亚硝基脲类 甲磺酸酯及多元醇类 金属铂类配合物,5,学习交流PPT,一、氮芥类,1.盐酸氮芥* N-甲基-N-(2-氯乙基)-2-氯乙胺，盐酸盐 性质：

3、对皮肤、粘膜有腐蚀性（只能静脉注射，并防止外漏） pH7发生水解，失活，故制成盐酸盐，使pH在3.05.0 临床应用：主要治疗淋巴肉瘤和何杰金氏病 缺点：抗瘤谱窄，毒性大，不能口服，选择性差。,6,学习交流PPT,作用机制： 氮芥类化合物分子由两部分组成 烷基化部分是抗肿瘤的功能基 载体部分的改变可改善药物在体内的药代动力学性质 根据载体的不同可分为脂肪氮芥和芳香氮芥 盐酸氮芥是最简单的脂肪氮芥,一、氮芥类,7,学习交流PPT,一、氮芥类,脂肪氮芥作用机制 氮原子碱性较强，-氯原子可离去，生成高度活泼的乙撑亚胺离子，成为亲电性的强烷化剂，与细胞成分的亲核中心起烷化作用。 在DNA鸟嘌呤间进行

4、交联时阻断DNA复制 烷基化过程是SN2 双分子亲核取代反应,8,学习交流PPT,一、氮芥类,对其进行结构改造：通过减少氮原子上的电子云密度以降低其反应性，达到降低毒性的作用，但同时也降低了抗肿瘤活性。,9,学习交流PPT,一、氮芥类,2.氧氮芥 氮原子上引入一个氧（吸电子），使N上电子云密度减少 形成乙撑亚胺离子的可能性降低，所以烷基化能力降低，毒性及活性,10,学习交流PPT,一、氮芥类,芳香氮芥 引入的芳环与N上孤对电子产生共轭，减弱了N的碱性。 作用机制：失去氯原子，形成碳正离子中间体，与亲核中心作用，属于SN1单分子亲核取代反应,11,学习交流PPT,一、氮芥类,4. 苯丁酸氮芥 美

5、法仑 氮甲* 瘤可宁 溶肉瘤素,用其钠盐，水溶 引入氨基酸，以 降低毒性 性好，易吸收 期达到靶向作用 提高作用选择性,12,学习交流PPT,一、氮芥类,5.环磷酰胺（癌得星）* 命名：P-N，N-双(-氯乙基)-1-氧-3-氮-2-磷杂环己烷-P-氧化物一水合物 物理性质：白色结晶，乙醇中易溶，水中溶解度不大，且不稳定，遇热易分解,1 2, H2O,13,学习交流PPT,一、氮芥类,设计原理：引入环状磷酰胺内酯，有两个考虑 肿瘤细胞内的磷酰胺酶的活性高于正常细胞，利用前体药物起到靶向作用。 磷酰基吸电子作用，降低N 上电子云密度，从而降低烷基化能力。 体内代谢：在肝内活化（不是肿瘤组织）被细

6、胞色素P450酶氧化成4-OH环磷酰胺，最终生成丙稀醛、磷酰氮芥、去甲氮芥，都是较强的烷化剂。,14,学习交流PPT,15,学习交流PPT,一、氮芥类,合成方法,16,学习交流PPT,一、氮芥类,异环磷酰胺 将环磷酰胺环外氮原子上的一个氯乙基移至环上的氮原子上，结构改造得到。 作用机制：同环磷酰胺，体外无效，需体内代谢活化， 不同：环上N-氯乙基易被代谢脱去，生成单氯乙基环磷酰胺（有神经毒性），抗瘤谱不同。,17,学习交流PPT,二、乙撑亚胺类,合成原理：脂肪氮芥类药物以转变为乙撑亚胺活性中间体发挥烷基化作用，故合成直接含有乙撑亚胺基团的化合物。 某些结构在氮原子上取代吸电子基团，降低其反应性

7、，达到降低毒性的作用,18,学习交流PPT,二、乙撑亚胺类,1.塞替派 硫代磷酰基体积大，脂溶性大（吸收差，分布快），对酸不稳，不能口服，需静脉注射。 代谢：在肝内被P450 酶系代谢成替派，发挥作用，可看作替派的前药。 与DNA作用时，氮杂环丙基分别和核苷酸中的腺嘌呤、鸟嘌呤的N进行烷基化。 是治疗膀胱癌的首选药，直接注入膀胱效果佳。,19,学习交流PPT,三、亚硝基脲类,结构特征： 具有-氯乙基亚硝基脲的结构单元 -氯乙基的较强亲脂性，使之易通过血脑屏障进入脑脊液，适于脑瘤，中枢神经系统肿瘤等 具有最广谱的抗肿瘤作用 N-亚硝基的存在，使得N与相邻C=O之间的键不稳定，生理条件下就分解成亲

8、核试剂，与DNA的组分发生烷基化 作用机制：亲核试剂与DNA形成链间交联产物（发生在一条DNA链的鸟嘌呤和另一条链的胞嘧啶之间）,20,学习交流PPT,三、亚硝基脲类,1.卡莫司汀（卡氮芥） 命名：1,3-双（-氯乙基）-1-亚硝基脲 性质：无色或微黄，结晶，无臭，溶于乙醇、聚乙二醇，不溶于水，注射剂为聚乙二醇的灭菌溶液,3 2 1,21,学习交流PPT,三、亚硝基脲类,2.洛莫司汀 3.司莫司汀 对何杰金病、肺癌 抗肿瘤疗效优 及转移性肿瘤疗效 毒性低 优于卡莫司汀,22,学习交流PPT,三、亚硝基脲类,4.链佐星 结构中引入糖基作为载体，改变 理化性质，水溶性增加，提高对 某些器官的亲和力

9、，即提高药物 的选择性，毒副作用降低，尤其 骨髓抑制 糖基很容易被胰岛的-细胞摄取，故在胰岛中有较高的浓度，对胰小岛细胞癌有独特疗效。,23,学习交流PPT,三、亚硝基脲类,5.氯脲霉素 链佐星的N位甲基取代成为-氯乙基， 活性相似，毒副作用更小，尤其对骨髓的抑制副作用更小,24,学习交流PPT,四、甲磺酸酯及多元醇类,非氮芥类烷化剂 特点：甲磺酸酯易离去，生成碳正离子 1.白消安（又名马利兰）*代表药 命名：1，4-丁二醇二甲磺酸酯 性质：白色结晶性粉末，几乎无臭，溶于丙酮，微溶于水、乙醇 在碱性条件下水解，生成丁二醇，脱水成四氢呋喃（有特殊臭味）,25,学习交流PPT,四、甲磺酸酯及多元醇

10、类,作用机制 双功能烷化剂： 与DNA分子中鸟嘌呤核苷酸的N烷基化交联 与氨基酸、蛋白质中-SH反应，从分子中去除S原子,26,学习交流PPT,四、甲磺酸酯及多元醇类,体内代谢：口服吸收良好，分布快，代谢慢，反复使用有蓄积。代谢生成甲磺酸，自尿中排出。 临床应用：主要慢性粒细胞白血病的治疗，效果优于放疗。主要不良反应为消化道反应及骨髓抑制。,27,学习交流PPT,四、甲磺酸酯及多元醇类,二溴甘露醇 二溴卫矛醇 脱水卫矛醇 R=-H DADAG R=-Ac 体内通过脱去溴化氢，形成 疗效更强，能通过血 双环氧化物，产生烷化作用 脑屏障，DADAG毒性 更低,28,学习交流PPT,五、金属铂配合物

11、,1.顺铂（又称顺氯铂氨） 命名：(Z)-二氨二氯铂 性质：亮黄色或橙黄色结晶性粉末，无臭。易溶于二甲亚砜，略溶于二甲基甲酰胺，微溶于水，不溶于乙醇。 本品加热至170时即转化为反式，反式无效，并生成有毒的低聚物，溶解度降低。 继续加热至270熔融，分解成金属铂。对光和空气不敏感。 本品水溶液不稳定，能逐渐水解和转化成反式。,29,学习交流PPT,五、金属铂配合物,作用机制：活泼离子与 DNA双股螺旋上链内或链间的两个鸟嘌呤碱基N7结合，从而破坏了两条多核苷酸链上嘌呤基和胞嘧啶之间的氢键，扰乱了DNA的正常双螺旋结构，从而使肿瘤细胞DNA复制停止，阻碍细胞分裂。反式无此作用。 合成，侧重于无机

12、反应。,30,学习交流PPT,五、金属铂配合物,2.卡铂（碳铂） 3.奥沙利铂 毒性小，解决水溶性 第一个对膀胱癌有效 第二代铂配合物 第一个手性铂类药物,31,学习交流PPT,五、金属铂配合物,构效关系 结构改造思路：与顺铂无交叉耐药性，有较好的口服吸收活性，与顺铂有不同的剂量限制性毒性,双齿配位体代替单齿可增加活性,取代体有适当的水解速率,烷基伯胺或环烷基伯胺取代可明显增加治疗指数,中性配合物比离子配合物活性高,整体平面正方形和八面体构型活性高,32,学习交流PPT,第二节 抗代谢抗肿瘤药物Antimetabolic Agents,作用机制：通过抑制DNA合成所必需的叶酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶

13、核苷途径，从而抑制肿瘤细胞的生存和复制所必需的代谢途径，导致肿瘤细胞死亡。 抗代谢药物仍以杀死肿瘤细胞为主。但其选择性也较小，对增殖较快的正常组织如骨髓、消化道粘膜等也呈现毒性。 特点： 抗代谢药物的抗瘤谱相对烷化剂较窄。 由于抗代谢药物的作用点各异，交叉耐药性较少。 抗代谢药物结构上与代谢物很相似，大多数抗代谢物正是将代谢物的结构作细微的改变而得的。,33,学习交流PPT,抗代谢药物分类,嘧啶拮抗剂 嘌呤拮抗剂 叶酸拮抗剂 生物电子等排体：具有相似的物理和化学性质，又能产生相似的生物活性的相同价键的基团。,尿嘧啶衍生物 胞嘧啶衍生物,34,学习交流PPT,一、嘧啶拮抗剂,1. 氟尿嘧啶* 5

14、-FU 命名：5-氟-2,4-(1H,3H)-嘧啶二酮 性质：空气及水溶液中非常稳定，亚硫酸马水溶液、强碱中不稳。P236 特点：尿嘧啶掺入肿瘤组织的速度较其它嘧啶快 改造物中以5-FU抗肿瘤效果最好 是胸腺嘧啶合成酶（Ts）的抑制剂 抗瘤谱广，是治疗实体瘤的首选药,35,学习交流PPT,合成,氯乙酸乙酯在乙酰胺中与无水氟化钾作用进行氟化，得氟乙酸乙酯，然后与甲酸乙酯缩合得氟代甲酰乙酸乙酯烯醇型钠盐，再与甲基异脲缩合成环，稀盐酸水解即得本品。,36,学习交流PPT,结构改造,5-FU毒副作用大，结构改造主要N1位， 替加氟 双呋氟尿嘧啶 5-FU的前药，毒性降低 卡莫夫 去氧氟尿苷(氟铁龙)

15、选择性较高,37,学习交流PPT,2. 盐酸阿糖胞苷* 化学名：1-D-呋喃型阿拉 伯糖胞嘧啶盐酸盐 性质：极易溶于水。 本品口服吸收较差，通常是通过静脉连续滴注给药，才能得到较好的效果 作用机制：在体内转化为活性的三磷酸阿糖胞苷发挥抗癌作用。Ara-CTP通过抑制DNA多聚酶及少量掺入DNA，阻止DNA的合成，抑制细胞的生长。与其它抗肿瘤药合用可提高疗效。,38,学习交流PPT,设计思路：阿糖为核糖的差向异构体，阿糖胞苷代替核糖苷，做胞嘧啶的拮抗物。 缺点：口服吸收较差，作用时间短，在肝被胞嘧啶脱氨酶脱去氨基，生成无活性的尿嘧啶阿糖胞苷 改造：为了阻止阿糖胞苷在体内脱氨而失活，延长作用时间，

16、将其氨基用链烃基酸酰化，做成前药，抗肿瘤作用强而持久。 依诺他宾，棕榈酰阿糖胞苷，氮杂胞苷,39,学习交流PPT,二、嘌呤拮抗剂,设计思路：腺嘌呤和鸟嘌呤是的组成部分，次黄嘌呤是二者生物合成的重要中间体，嘌呤拮抗剂主要是次黄嘌呤和鸟嘌呤的衍生物。,40,学习交流PPT,1. 巯嘌呤 6-MP 化学名：6-嘌呤巯醇一水合物 性质：极微溶于水和乙醇，遇光变色 作用机制：体内经酶促转变为有活性的6-硫代次黄嘌呤核苷酸（即硫代肌苷酸），抑制腺酰琥珀酸合成酶，阻止次黄嘌呤核苷酸（肌苷酸）转变为腺苷酸（AMP）；还可抑制肌苷酸脱氢酶，阻止肌苷酸氧化为黄嘌呤核苷酸，从而抑制DNA和RNA的合成。,41,学习

17、交流PPT,（1）磺巯嘌呤钠(溶癌呤)* 化学名：6-巯基嘌呤-S-磺酸钠二水合物 特点：增加水溶性，可在肿瘤细胞中分解，释放出6-MP(前药)，选择性提高，显效快，毒性低。 合成(受人工合成胰岛素启发),42,学习交流PPT,（2）巯鸟嘌呤 6-TG 化学名：2-氨基-6-巯基嘌呤或6-巯基鸟嘌呤 体内转化为硫代鸟嘌呤核苷酸(TGRP)，阻止嘌呤核苷酸的相互转换，影响DNA和RNA的合成。更重要的是TGRP能掺入DNA和RNA，使DNA不能复制。,43,学习交流PPT,三、叶酸拮抗剂,叶酸是核酸生物合成的代谢物 叶酸缺乏时，白细胞减少，因此叶酸的拮抗剂可用于缓解急性白血病。,44,学习交流P

18、PT,甲氨蝶呤* 化学名：N-4-(2，4-二氨基-6-蝶啶基)甲基)甲氨基苯甲酰基-L-谷氨酸 几乎不溶于水，溶于稀盐酸，在强酸性溶液中不稳定，酰胺基会水解,因此,在强酸中生成谷氨酸及蝶呤酸而失去活性。 与还原酶的亲和力比二氢叶酸强1000倍。 主要用于治疗急性白血病，绒毛膜上皮癌和恶性葡萄胎。 甲氨蝶呤大剂量引起中毒时，可用亚叶酸钙解救。亚叶酸钙可提供四氢叶酸。,45,学习交流PPT,第三节 抗肿瘤抗生素,抗肿瘤抗生素是由微生物产生的具有抗肿瘤活性的化学物质。 其作用机制大多是直接作用于DNA或嵌入DNA双股螺旋中干扰模板的功能。为细胞周期非特异性药物。 按结构特征可分为多肽类和蒽醌类。,

19、46,学习交流PPT,一、多肽类抗生素,1. 放线菌素D，又称更生霉素 性质：遇光极不稳定 水中几乎不溶 特点：放线菌素D与 DNA结合的能 力较强，但结 合的方式是可 逆的，主要是通过抑制以DNA为模板的RNA多 聚酶，从而抑制RNA的合成。,47,学习交流PPT,2. 博来霉素 又称争光霉素。 易溶于水 水溶液呈弱碱性， 较稳定。 直接作用于肿瘤细胞的DNA，使DNA链断裂和裂解，最终导致肿瘤细胞死亡。,48,学习交流PPT,二、蒽醌类,1. 盐酸多柔比星(阿霉素) 易溶于水，且水溶液稳定，在碱性条件下不稳定迅速分解。 抗瘤谱较广，用于治疗急、慢性白血病和恶性淋巴瘤，乳腺癌等实体瘤。但心脏

20、毒性大。,49,学习交流PPT,特点：作用于DNA而达到抗肿瘤目的。药物结构中的蒽醌环因其平面刚性结构可嵌合到DNA的C-G碱基对层之间，每6个碱基对嵌入2个蒽醌环.蒽醌环的长轴几乎垂直于碱基对的氢键方向，9位的氨基糖位于DNA的小沟处，D环插到大沟部位。由于这种嵌入作用使碱基对之间的距离由原来的0.34nm增至0.68nm，因而引起DNA的裂解 。 有脂溶性蒽环配基和水溶性肉红糖氨 易通过细胞膜 有酸性酚羟基和碱性氨基 药理作用强,50,学习交流PPT,蒽环类抗肿瘤药物的构效关系,A环的几何结构和取代基结构对保持其活性至关重要，C13的羰基和C9的羟基与DNA双螺旋的碱基对产生氢键作用。 C

21、9和C7位的手性不能改变，否则将失去活性。若9，10位引入双键，则使A环结构改变而活性丧失。 若将C9位由羟基换成甲基，则蒽酮与DNA亲和力下降，而活性丧失。 N-O-O三角形环状结构为药效基团 。,51,学习交流PPT,2.盐酸米托蒽醌 化学名：1，4-二羟基-5，8 -双2-(2-羟乙基)氨乙基 氨基-9，10-蒽二酮二盐 酸盐 性质：有吸湿性，水中溶解，固体非常稳定，在碱性水溶液中可能降解。 特点：细胞周期非特异性药物，能抑制DNA和RNA合成。抗肿瘤作用是阿霉素的5倍，心脏毒性小。用于治疗晚期乳腺癌，非何杰氏病、淋巴肿瘤和成人急性非淋巴细胞白血病复发。,52,学习交流PPT,第四节 抗肿瘤的植物药有效成分及其衍生物,1. 羟基喜树碱 10-羟基喜树碱 五环稠和内酯生物碱 机制：以DNA拓扑异构酶I作为作用靶点 缺点：毒性较大，水溶性不好 结构改造： 伊立替康（前药，广谱，盐酸盐溶于水） 托扑替康（广谱，盐酸盐有很好的水溶性）,53,学习交流PPT,2. 硫酸长春碱 VLB 结构：吲哚环极易被氧化，对热不稳定。 机制：与微管蛋白结合，阻止双微体聚合为微管，又可诱导微管解聚，使纺锤体不能形成，细胞停止于分裂中期，阻止癌细胞分裂繁殖。 缺点：