遗传性肾炎ppt课件

1、.,1,图谱4中的遗传病为常染色体显性遗传,图谱3中的遗传病为常染色体隐性遗传,.,2,规律一：双亲正常女儿有病-最有可能是常染色体隐性遗传 病,规律二：双亲有病女儿正常-最有可能是常染色体显性遗传 病,.,3,规律四：父亲病女儿必病一定是X染色体显性遗传病,规律三：母亲病儿子必病一定是X染色体隐性遗传病,.,4,.,5,.,6,遗传性肾炎相关知识,定义：遗传性肾炎(即Alport综合征）是一种表现为血尿、肾功能进行性减退、感觉神经性耳聋和眼部异常的遗传性肾小球基底膜疾病，是由于编码肾小球基底膜的主要成分-IV胶原基因突变而产生的疾病，基因突变的发生率为1/100001/5000,.,7,疾病

2、分类,根据遗传方式可分为X连锁显性遗传（X-linked dominant，XL，约占80%），致病基因在X染色体上，遗传与性别有关。常染色体隐性遗传（autosomal recessive，AR；约占15%），致病基因在常染色体上。常染色体显性遗传（autosomal dominant，AD；极少数）。分别因编码IV型胶原不同链的基因COL4A5和（或）COL4A6、COL4A3和（或）COL4A4突变所致。,.,8,发病原因,IV型胶原6条链聚合成3条三股螺旋分子结构称为单体，单体聚合形成二聚体或四聚体，再相互绞连形成胶原网状结构。X连锁显性遗传Alport综合征得基因突变主要发生在编码I

3、V型胶原5链的基因（COL4A5）。常染色体隐性遗传Alport综合征的基因突变则发生在2号染色体上编码IV型胶原3链或者4链的基因（COL4A3/COL4A4）上。,.,9,病理表现,光镜 病理改变不具特征性，在电镜技术应用前，曾认为Alport综合征属于慢性间质性肾炎，并误将肾间质泡沫细胞作为诊断依据。其他轻微肾小球病变还包括：节段毛细血管壁硬化，系膜区轻度不规则增宽，包曼囊壁节段增厚，局灶性毛细血管襻内皮细胞和（或）系膜细胞增多等。除有红细胞管型外，儿童期肾小管及间质大多正常。510岁的Alport综合征患者的肾组织标本大多表现为轻微改变，但可见系膜及毛细血管壁损伤，包括节段或弥漫性系膜

4、基质增多，毛细血管壁增厚。晚期可见肾小球球性硬化，以及TBM增厚、小管扩张、萎缩，间质纤维化等损害，并常见泡沫细胞。此外，肾小球还可出现节段性、偶有弥漫性新月体，约33.3%的肾活检标本显示球囊粘连。,.,10,免疫荧光,无特异性，可见C3和IgM在肾小球系膜区及沿GBM呈节段性或弥漫性颗粒状沉积，也可以为完全阴性，有助于与IgA肾病、膜增生性肾小球肾炎及其他免疫复合物介导的肾小球肾炎的鉴别。 应用特异性的抗IV型胶原不同链的抗体在肾脏以及皮肤组织进行免疫荧光检测，可以诊断X连锁显性遗传型男性、女性以及常染色体隐性遗传型Alport综合征。,.,11,电镜,电镜下可观察到Alport综合征特征

5、性的病理改变，GBM广泛增厚、或变薄以及致密层分裂为其典型病变。GBM致密层不规则的外观是超微结构最突出的异常，其范围既可累及所有的毛细血管襻或毛细血管襻内所有的区域，也可累及部分毛细血管襻或毛细血管襻内的部分区域。GBM致密层可增厚至1200nm（正常为100-350nm），并有不规则的内、外轮廓线；由于GBM致密层断裂，电镜下还可见到GBM中有些“电子致密颗粒”（直径为20-90nm），其性质不够明确，可能是破坏的致密层“残迹”，也有学者认为可能缘自变性的足细胞。GBM弥漫性变薄（可薄至100nm以下）多见于年幼患儿、女性患者或疾病早期，偶见于成年男性患者。,.,12,临床表现,Alpor

6、t综合征本质上是一个遗传性的、肾脏病变为主的临床综合征，因此在临床实践中对其表现既要注意肾脏异常的特点，也要注意“肾外”表现，还要通过家族史尽量推断遗传型，因为不同遗传型的Alport综合征临床表现特征以及预后不尽相同。,.,13,肾脏表现 以血尿最常见，大多为肾小球性血尿，来自我国的资料曾报告68%的Alport综合征患者为肾小球性血尿。X连锁显性遗传型的男性患者表现为持续性镜下血尿，甚至可在出生后几天内出现血尿；镜下血尿的外显率为100%。约67%的Alport综合征男性患者有发作性肉眼血尿，多数在1015岁前，肉眼血尿可在上呼吸道感染或劳累后出现。有作者认为X连锁显性遗传型Alport综

7、合征家系中的男孩，如果至10岁尚未发现血尿，则该男孩很可能未受累。X连锁显性遗传型Alport综合征的女性患者90%以上有镜下血尿，少数女性患者出现肉眼血尿。几乎所有常染色体阴性遗传型的患者（无论男女）均表现血尿；而常染色体隐性遗传型的杂合子亲属中，血尿发生率为5060%，不超过80%。 X连锁显性遗传型Alport综合征男性患者均会出现蛋白尿，随年龄增长或血尿出现而表现为持续蛋白尿，甚至出现肾病范围蛋白尿，肾病综合征的发生率为3040%。国内北京大学第一医院报道蛋白尿达肾病综合征水平者占31.8%，并提示预后不佳。同样，高血压的发生率和严重性也随年龄而增加，且多发生于男性患者。,.,14,听

8、力障碍,Alport综合征患者听力障碍表现为感音神经性耳聋，发生于耳蜗部位。耳聋为进行性，双侧不完全对称，初为高频区听力下降，须借助听力计诊断，渐及全音域，甚至影响日常的对话交流。目前，尚无先天性耳聋的报道。X连锁显性遗传型Alport综合征男性发生耳聋的几率高于女性，发生年龄也较女性早。有报道X连锁显性遗传型Alport综合征男、女耳聋的发生率分别为81%和19%。而常染色体隐性遗传型Alport综合征约66.6%的患者于20岁前即表现出感音神经性耳聋。,.,15,血液系统异常,目前认为AMME综合征是伴有血液系统异常的Alport综合征，主要表现为Alport、精神异常迟缓、面中部发育不良

9、以及椭圆形红细胞增多症。研究证实此类Alport综合征COL4A5基因全部缺失，且基因缺失范围超越3端。此外，以往报道的血液系统异常，如巨血小板、血小板异常伴白细胞包涵体以及仅有血小板异常等表现并伴有“Alport样”表现的疾病，已证实是编码非肌球蛋白重链9的基因MYH9突变引起，而不是IV型胶原基因的突变所致。因此，此类疾病并非Alport综合征，称为MYH11A综合征，为常染色体显性遗传。,.,16,弥漫性平滑肌瘤,某些青少年型Alport综合征家系或患者伴有显著的平滑肌肥大，食管、气管和女性生殖道（如阴蒂、大阴唇及子宫等）为最常见受累部位，并出现相应症状，如吞咽困难和呼吸困难等。,.,1

10、7,其他疾病,有作者报道了某些病变，如甲状腺疾病、IgA缺乏症、脑桥后神经炎、升主动脉动脉瘤、肛门直肠畸形、精神病、纤维肌结构不良、I型神经纤维瘤病及Turner样综合征等。目前，上述病变尚不能确定为Alport综合征特异性的临床表现，很可能仅为Alport综合征共存的疾病。,.,18,疾病诊断,目前诊断Alport综合征主要依据临床表现、家族史、组织基膜IV胶原链免疫荧光学检查、肾组织活检电镜以及基因分析。1、 临床表现 临床上表现为血尿及进行性肾功能不全，同时伴有耳病变（高频感音神经性耳聋）和眼部病变（圆锥形角膜、前球形晶状体、黄斑中心凹微颗粒等）肾外表现。 2、 家族史 应具有阳性的家族

11、史。应尽可能绘制详细、客观的系谱图，尤其注意调查家系成员的尿检结果、肾功能情况、是否伴有耳聋及眼部异常等。 3、 组织基膜IV胶原链免疫荧光检查 应用抗IV胶原不同链单克隆抗体，在肾活检以及简单易行的皮肤活检组织进行免疫荧光检查，可用于诊断X连锁遗传型Alport综合征患者、筛选基因携带者以及判断遗传型（见下表）。,.,19,肾脏和皮肤基膜IV型链的免疫荧光检查 肾小球基膜包曼囊远曲肾小管基膜皮肤基膜正常情况下（包括男女）3+/+/4+/+/5+XLAS男性患者3-/-/4-/-/5-XLAS女性患者3S/S/4S/S/5SSSSARAS患者3-/-/4-/-/5-+,.,20,某些青少年型A

12、lport综合征家系或患者伴有显著的平滑肌肥大，食管、气管和女性生殖道（如阴蒂、大阴唇及子宫等）为最常见受累部位，并出现相应症状，如吞咽困难和呼吸困难等。,.,21,肾脏和皮肤基膜IV型链的免疫荧光检查 肾小球基膜包曼囊远曲肾小管基膜皮肤基膜正常情况下（包括男女）3+/+/4+/+/5+XLAS男性患者3-/-/4-/-/5-XLAS女性患者3S/S/4S/S/5SSSSARAS患者3-/-/4-/-/5-+,.,22,注：+：染色呈阳性；-：染色呈阴性；S：染色呈间断阳性；/:正常情况下表达。XLAS:X连锁显性遗传型Alport综合征；ADAS：常染色体显性遗传型Alport综合征；ARA

13、S：常染色体隐性遗传型Alport综合征,.,23,4、肾活检组织电镜检查 根据电镜下肾小球基膜典型病变可以确诊。然而年幼小的男性患者、任何年龄的女性杂合子以及个别成年男性患者的肾组织病变仅仅为肾小球基膜弥漫性变薄或以该病变为主。,.,24,Alport综合征诊断标准,肾炎家族史，或先证者的一级家属或男性家属中有不明原因的血尿持续性血尿，无其他遗传性肾病的证据，如薄基底膜肾病、多囊肾或IgA肾病双侧20008000Hz的感音神经性耳聋，耳聋呈进行性，婴儿早期正常，但多在30岁前出现。COL4A4或COL4A5基因突变免疫荧光检查显示肾小球和（或）皮肤基底膜完全或部分不表达Alport抗原决定簇

14、肾小球基底膜的超微结构广泛异常，尤其是增厚、变薄和分裂；眼部病变，包括前圆锥形晶状体、后囊下白内障和视网膜斑点等；先证者或至少两名家系成员逐渐发展至终末期肾病；先证者或至少两名家系成员逐渐发展至终末期肾病；巨血小板减少症，或白细胞包涵体；食管和（或）女性生殖道的弥漫性平滑肌瘤；,.,25,鉴别诊断,1、 原发性肾小球肾炎或继发性肾小球肾炎，如IgA肾病、系统性红斑狼疮、局灶节段肾小球硬化或微小病变型肾病，多数疾病能通过临床以及肾活检明确诊断，但一旦合并眼睛或耳朵等其他肾外表现时，需首先考虑Alport综合征。 2、 薄基底膜肾病 Alport综合征与薄基底膜肾病不同，临床表现较薄基底膜肾病中，

15、预后差，电镜下Alport综合征患者肾小球基膜不规则增厚与变薄交替存在，致密层呈撕裂、分层改变伴高电子密度颗粒。使用抗IV胶原链NC1区的单克隆抗体对肾组织冰冻切片染色，显示3、4、5缺失，或呈间断分布，而薄基底膜肾病则显示分布正常。近年来国内外的研究显示，薄基底膜肾病患者皮肤活检表皮基膜IV胶原链免疫荧光结果与肾小球基膜相似，有助于Alport综合征的鉴别诊断。3,.,26,药物干预,近年来有报道环孢素和血管紧张素转化酶抑制剂对于减少Alport综合征患者尿蛋白、延缓肾脏病变发展至终末期肾病的进程方面均有积极的作用。醛固酮受体阻断剂及血管紧张素受体拮抗剂可以减少Alport综合征患者的尿蛋白

16、。然而这些研究因缺少充分的循证医学证据，其疗效尚无定论。,.,27,肾脏替代治疗,对于Alport综合征进展至终末期肾病患者，可行透析或肾移植治疗。肾移植是该病有效的治疗措施，但国外报道约35%的接受肾移植的Alport综合征患者移植后体内对被移植肾的正常肾小球基膜产生抗体，进而发生抗肾小球基底膜肾炎，致使移植失败。此外，还有作者报道因移植后发生抗肾小球基膜肾炎、移植失败者再移植仍可再次发生抗肾小球基底膜肾炎。 关于Alport综合征肾移植供体选择多认为以选择活体肾移植为好，但若已发生移植肾后抗基底膜肾炎，在移植最后不用活体肾脏。有研究认为，杂合COL4A5基因女性携带者，临床表现没有蛋白尿、高血压、肾功能减退和耳聋，可以作为供肾者，但移植后发生肾功能不全的几率会高于移植健康供体的肾脏。,.,28,基因治疗,尽管近年来已确定了各种遗传型Alport综合征的突变基因，且对Alport综合征动物模型的基因治疗取得了一定的结果，但目前基因治疗仍存在一系列问题，如基因转染效率不高、靶基因的导入途径、导入时间时机的选择、体内生存