糖尿病肾病Diabetic Nephropathyppt课件

1、糖 尿 病 肾 病Diabetic Nephropathy,.,2,WHO Report 1997. World Health Organisation. Geneva 1997,Estimated prevalence (millions),1995,2000,2025,0,10,20,30,40,50,60,70,80,Africa,America,Europe,Southeast Asia,Estimates of diabetes prevalence in world regions,50,100,World,150,200,250,300,350,.,3,流 行 病 学,糖尿病肾病

2、约占糖尿病的 1/3 新诊断的ESRD中糖尿病肾病接近一半 USRDS 2000 Annual Data Report 在 2001年, 41,312 位糖尿病患者因合并终末期肾病开始接受治疗 2001年用于治疗肾衰的花费是$228 亿,.,4,Incidence Rates of Reported ESRD by Primary Diagnosis,United States Renal Data System (USRDS) 2000 Annual Data Report WWW.USRDS.ORG,.,5,Diabetes 50%,Hypertension 27%,Glomerulone

3、phritis 13%,Other 10%,Primary Diagnoses for Patients Who Start Dialysis,United States Renal Data System (USRDS) 2000 Annual Data Report WWW.USRDS.ORG,.,6,流 行 病 学,致ESRD病因中糖尿病所占比例 中国 5% 台湾 26% 日本 28%,.,7,评估流行病学中存在的问题,既往T2DM使用胰岛素治疗的部分患者被归为T1DM 接受了肾移植治疗的T2DM患者中25%患其他慢性肾病 （原有肾病基础者，DM加快其肾病进程）,.,8,T2DM患者致E

4、SRD升高的可能原因,T2DM患病率高（部分原因是由于人口年龄） 糖尿病诊断延迟 高血糖、高血压控制不理想 心血管死亡率减低，病人生存时间延长 转诊至肾专科医生的比例增高,.,9,DN病因及发病机理,多因素综合作用 糖代谢异常 血流动力学改变 细胞因子的作用 基因背景,.,10,发病机理-基因背景,致病基因 易感基因 ACE基因DD型和GLUT1基因XBa-I（-）等位基因与中国人糖尿病肾病的发生明显相关 不同基因背景导致的钠-锂反转运体活性异常与糖尿病肾病的发生有关,.,11,发病机理-糖代谢异常,多元醇（山梨醇）代谢通路的激活 蛋白激酶C（PKC） 糖基化终末产物（AGEs） 葡萄糖转运蛋

5、白（GLUT1）,.,12,发病机理-血流动力学改变,全身高血压影响 肾内血流动力学改变,.,13,发病机理-细胞因子的作用（1）,肾小球血流动力学 胰岛素样生长因子（IGF-1）、血小板来源生长因子（PDGF） 细胞肥大 转化生长因子（TGF-）、IGF-1 细胞外基质代谢 TGF-、IGF-1、PDGF,.,14,发病机理-细胞因子的作用（2）,细胞增殖 PDGF、成纤维细胞生长因子（FGF） 胰岛素信号传递 肿瘤坏死因子（TNF-）、IGF-1 细胞凋亡 TNF-、TGF-1,.,15,发病机理-TGF-1,TGF-1为细胞因子网络中的核心因子 促使肾脏细胞肥大 增加系膜细胞胞外基质产生

6、；增加基质降解酶抑制物活性、抑制基质降解酶合成而减少细胞外基质的降解,.,16,.,17,Role of Angiotensin II in Chronic Renal Disease, Adhesion molecules Chemotactic factors Cell growth Apoptosis TGF-, CTGF PAI-1, Glomerular capillary pressure Single nephron GFR,Macrophage infiltration,Angiotensin II,Mechanical stress Mesangial changes Oxi

7、dative stress Proteinuria NF-B activation,Glomerulosclerosis 352:837-853.,,UKPDS Relative Risk Reduction for Intensive vs Less Intensive Glucose Control,Over 10 years, HbA1c was 7.0% (6.2-8.2) in the intensive group (n=2,729) compared with 7.9% (6.9-8.8) in the conventional

8、 group (n=1,138).,.,42,控制高血压(1),1型糖尿病患者的高血压多系潜在的糖尿病肾病所致，通常在出现微量白蛋白尿后开始逐渐升高 2型糖尿病中约1/3患者在糖尿病诊断之时已有高血压，可能与糖尿病肾病、原发性高血压、或其他继发性因素如肾血管疾患等有关,.,43,控制高血压(2),1型糖尿病 收缩压140mmHg，肾功能下降速度为每年6% 收缩压140mmHg，肾功能下降速度为每年1% 2型糖尿病 收缩压140mmHg，肾功能下降速度为每年13.5% 收缩压140mmHg，肾功能下降速度为每年1%,.,44,控制高血压(3),高血压促进DN进展的机制 肾血管自身调节功能紊乱致肾

9、小球高压 肾小球入球小动脉对Ang反应性下降 肾小球入球小动脉平滑肌本身GLUT4转位异常，血压轻度升高即可发生严重高滤过,.,45,控制高血压(4),UKPDS：严格降压比强化降糖的意义更大 严格控制高血压能明显减少DN患者尿蛋白水平，延缓肾功能损害的进程,.,46,控制高血压-降压目标（1）,2003年中国糖尿病防治指南： WHO/ISH高血压防治指南： * 尿蛋白1g/d，BP125/75mmHg * 无肾损害及尿蛋白1g/d，BP130/80 mmHg,.,47,控制高血压-降压目标（2）,美国JNC-：BP130/80 mmHg 2004年ADA降压目标： 对年龄18岁的非妊娠糖尿病

10、患者，降压治疗的初步目标是将血压降低并维持在130/80mmHg以下 对单纯性收缩期高血压且收缩压180mmHg者，治疗的初步目标是按阶段逐步降低收缩压，若达到初步目标且病人能很好耐受，也可以进一步将血压降至理想水平,.,48,控制高血压-降压药物的选择,首选血管转换酶抑制剂ACEI或血管紧张素受体拮抗剂ARB类 钙通道拮抗剂CCBs 利尿剂 -受体阻滞剂 其他,.,49,ACEI作用机制,ACEI可通过减少血管紧张素产生及抑制缓激肽降解来扩张出球动脉，降低肾内压力，从而减轻肾小球损伤 抑制肾组织局部多种细胞因子如PDGF、TGF-1产生 抑制肾小球系膜细胞、纤维母细胞和巨噬细胞的活性，减轻肾

11、间质纤维化过程 减少肾小球滤过膜孔径，改善滤过膜电荷分布，减少蛋白尿及尿蛋白排泄对肾小管间质的损伤,.,50,血管紧张素与AT1R、AT2R,血管紧张素,血管收缩 醛固酮分泌 水、钠潴留 刺激细胞生长 对抗细胞凋亡 促进纤维化 促进血栓形成 促氧化作用,血管舒张 抑制细胞生长 促进细胞凋亡 促进NO的产生和释放 抑制组织重构 ？纤维化 ？血栓形成 ？氧化还原作用,AT1R,AT2R,.,51,糖尿病伴高血压首选药物-ACEI、ARB,降压同时对血糖、血脂均有益处 改善胰岛素敏感性 肾脏保护 IDNT、RENNAL等研究证实：可预防、减少蛋白尿及延缓肾功能减退速度 心脏保护？,.,52,ACEI

12、、ARB肾脏保护机制,血流动力学效应 降低肾小球内高压、高灌注、高滤过 非血流动力学效应 改善肾小球滤过膜选择通透性及减少肾脏细胞外基质积聚,.,53,ACEI在2型糖尿病的 样本 蛋白尿 GFR下降 ESRD危险性 研究(随访期1 Yr) 总量 减少 减少 下降* Ravid et al Ann Int Med 1993 94 有 有 没有 Lebovitz et al Kid Int 1994 121 有 有 没有 Bakris et al Kid Int 1996 52 有 有 没有 Ahmad et al Diab Care 1996 103 有 有 没有 Nielsen et al

13、Diabetes 1997 43 有 有 没有 UKPDS et al Br Med J 1998 758 有 有 没有 Fogari et al J Hum Hypertens 1999 107 有 有 没有 ABCD Diab Care 2000 470 有 有 没有 Ruggenenti et al (REIN) 352(27)* 没有 有 有* Am J Kid Dis 2000 MICRO-HOPE* Lancet 2000 3577 有 没有 有* sAIPRI Maschio et al N Engl J Med 1996 504 有 有 有,* 终末期肾病的危险性下降 (肾移植

14、或透析) * 352名患者中只有27位 (8%)是 2型糖尿病患者 * 研究中雷米普利与安慰剂相比肾透析的危险性没有减少 (p = 0.70),ACEI对2型糖尿病是否可明显降低ESRD的危险？,.,54,ARBs在糖尿病肾病中的临床研究 (ASH 2001),.,55,2004年ADA治疗指南（一）,1.ACE抑制剂和ARBs可用于治疗白蛋白尿/肾病： l对有高血压的1型糖尿病伴不同程度白蛋白尿患者，ACE抑制剂能延缓肾病进程。（A） l对有高血压的2型糖尿病伴微量白蛋白尿患者，ACE抑制剂和ARBs均显示能延缓进展至大量白蛋白尿。（A） l2型糖尿病有高血压、大量白蛋白尿、肾功能不全者（S

15、cr1.5mg/dl），ARBs能延缓肾病进程。（A） 2. 如其中一类药物不能耐受，可换用另一类药物。（E）,.,56,2004年ADA治疗指南（二）,3. 有关减缓肾病进展方面，二氢吡啶类钙通道抑制剂用于初始治疗与安慰剂相比无明显效果；在肾病中使用应限于已用ACE抑制剂或ARBs治疗而需要进一步降低血压时。（B） 4. 涉及白蛋白尿或肾病，当患者不能耐受ACE抑制剂和/或ARBs，可使用非二氢吡啶类钙通道抑制剂、-受体阻滞剂或利尿剂。（E） 5. 一旦发展至临床肾病期，应限制蛋白质摄入至0.8克/公斤体重/天（占每日热卡的10%），即目前的成人推荐每日蛋白允许量。对选择性病人进一步限制蛋白

16、质摄入量可能有助于延缓GFR的下降。（B）,.,57,2004年ADA治疗指南（三）,6. 若使用ACE抑制剂或ARBs，应监测血钾水平以防发展成高钾血症。（B） 7. 当GFR下降至60ml/min/1.73m2，或处理高血压、高血钾有困难时，应请有经验的糖尿病肾病医生会诊。（B）,.,58,使用ACEI、ARB注意事项,监测血钾水平 监测肾功能，若Scr上升幅度35%时应停药,.,59,CCBs,CCB在糖尿病肾病防治中的作用不及ACEI明确 非二氢吡啶类或长效制剂以扩张出球小动脉为主，有减少肾小球内压力、减少蛋白尿的作用，其疗效与ACEI相近 短效二氢吡啶类如心痛定以扩张入球小动脉为主，使肾小球内压力升高，加重蛋白尿的程度；抑制胰岛素释放 糖尿病患者使用CCB应首选硫氮卓酮和尼卡地平,.,60,利尿剂,噻嗪类利尿剂降压肯定 发生低血钾可抑制胰岛素分泌 使用过量有诱发高渗性非酮症性昏迷的可