肿瘤靶向用药

1、肿瘤个体化用药基因检测的临床应用,1,.,什么是肿瘤？,正常人体内，每种组织的特异干细胞会在组织受到外伤、老化或者疾病等影响时增殖或分化，生成足够的细胞来补充顶层衰老脱落的上皮细胞，处于平衡状态。,2,.,肿瘤与基因,Driver genes：突变会驱动或促进肿瘤的发生，约140种 一个典型肿瘤中包含2-8种，良性肿瘤突变累积造成恶性癌症 Passenger genes：占突变数目的大部分，没有赋予肿瘤选择性的生长优势,3,.,4,.,5,.,6,.,人类基因组计划和国际癌症基因组计划,于1990年在美国正式启动的人类基因组计划，要把人体内约10万个基因的密码全部解开，同时绘制出人类基因的谱图

2、。 2006年多国联合启动的国际癌症基因组计划，是人类基因组计划后的又一重大科学研究。 揭示更多地与癌症相关的突变类型，获得50种肿瘤的特定分子异常谱型，探寻DNA变异与肿瘤发生发展的机理。,7,.,8,.,肿瘤治疗存在的核心问题,标准化用药,个体化用药,9,.,肿瘤致死？ 化疗致死？,10,.,11,.,个体化治疗：医学概念。应用它不仅降低并发症的发生,还降低医疗费用。,肿瘤标准化治疗 期患者：手术/化疗 、期患者：放/化疗+手术 局部晚期患者：手术、化疗、放疗、靶向,肿瘤个体化治疗 标本基因检测遗传特性选择化疗/靶向药物,病理分型,分子分型,12,.,一、非小型细胞肺癌的分子靶标,13,.

3、,肺癌的传统分类观点,小细胞肺癌 (SCLC) 非小细胞肺癌 (NSCLC) 腺癌 鳞癌 大细胞癌,14,.,肺腺癌的分子亚型,15,.,EGFR基因突变检测在临床应用的意义,16,.,EGFR突变位点,EGFR主要突变在：外显子18，19，20，21 耐药突变：T790M,17,.,EGFR突变类型与吉非替尼治疗敏感性,Mok et al., 2008 Kim et al., 2008 Hirsch et al., 2006 AZ In-House Data - Unpublished,18,.,EGFR突变类型与吉非替尼治疗敏感性,19,.,EGFR突变检测的应用,20,.,EML4-AL

4、K融合基因,针对EML4-ALK融合基因的分子靶向治疗有效率可达80%以上，患者预后较好。 一些EGFR突变阴性的晚期NSCLC患者，在化疗耐药或耐受不了化疗时，可根据ALK融合基因的结果选择Crizotinib药物治疗,总体突变率：11.4% 腺癌突变率：16.1% 鳞癌突变率：0.7%,优势人群： 轻微/从未吸烟； 与EGFR突变人群相比，ALK融合人群年龄更轻； 腺癌； EGFR/KRAS野生型； 病理学特（含印戒细胞的黏液型或实性腺癌中，ALK融合基因的发生率高于其他类型的肺腺癌(462VS. 8.0）,21,.,EML4-ALK融合检测的意义,Shaw et al., ESMO 20

5、12; Abstract LBA1_PR N Engl J Med 2013;368:2385-94,22,.,ROS1融合基因,ROS1 基因编码一种受体酪氨酸激酶，当与CD74等基因发生融合后，会持续激活ROS1酪氨酸激酶区及下游信号通路，进而引起肿瘤的发生。 克唑替尼（Crizotinib）对于ROS1融合阳性的非小细胞肺癌（NSCLC）患者有显著疗效。 一些EGFR突变阴性的晚期NSCLC患者，在化疗耐药或耐受不了化疗时，可根据ALK或ROS1融合基因的结果选择Crizotinib药物治疗。,在 NSCLC 患者中的发生率约为 1%,23,.,MET基因扩增,Met信号参与肿瘤转移、浸

6、润、扩增以及血管生成1,2； MET 扩增与非小细胞肺癌预后不良，以及对 EGFR TKIs耐药相关(见于11%-22%病例)3,4，57% 病例报告HGF (Met配体) 上调5。,Met FISH阳性可使用克唑替尼,24,.,25,.,非小细胞肺癌的个体化治疗,26,.,非小细胞肺癌的个体化治疗,27,.,二、肠癌的分子靶标,28,.,结直肠癌中KRAS突变,29,.,西妥昔单抗 帕尼单抗,30,.,KRAS基因检测,KRAS蛋白处于EGFR信号通路通路的下游。在生理情况下，EGFR信号通路活化后，KRAS蛋白短暂激活，其后迅速失活，KRAS激活/失活效应是受控的。 而KRAS基因突变时，

7、可以导致EGRF信号通路持续激活，加速肿瘤细胞增殖。 KRAS突变是CRC发病过程中的早期事件，存在于4045%的CRC患者中 KRAS突变提示预后不良,31,.,KRAS突变位点,KRAS主要突变在： 外显子2（密码子12，13 ），3（密码子61）,32,.,NCCN明确指出西妥昔单抗（爱必妥）用药之前须检测K-ras基因突变检测； K-ras突变型患者并不能从抗EGFR治疗（爱必妥）中获益,反而徒增不良反应危险和治疗费用； 中国人群中K-ras基因突变率15% ！ 15%的病人不应该使用爱必妥！,33,.,B-raf基因,BRAF基因编码一种丝/苏氨酸特异性激酶，是RAS/RAF/MEK

8、/ERK/MAPK通路重要的转导因子。 多数报道CRC中BRAF突变率在15左右，且90以上为V600E突变，并与Kras突变负相关。 BRAF突变导致下游MEK-ERK 信号通路持续激活, 对肿瘤的生长增殖和侵袭转移至关重要。,34,.,结直肠癌中B-raf突变,Federica Di Nicolantonio,J Clin Oncol 26:5705-5712.,35,.,PIK3CA基因检测与结直肠癌治疗, 指导临床用药, 预测预后,PIK3CA (+) 预后不良,PIK3CA突变对Cetuximab和Panitumumab 的治疗耐药。,Ogino S, et al. J Clin Oncol. 2009; 27: 1477-1484. He Y, et al. Clin Cancer Res. 2009; 15: 6956- 6962. Sartore-Bianchi A, et al. Cancer Res. 2009; 69:1851-1857.,36,.,肠癌的分子靶标,Langreth, R. (2008), Imclones Gene