NO.10 —— 国家仿制药质量一致性评价工作介绍

1、谢沐风 上海市食品药品检验所 ,工作介绍与最新进展,国家仿制药质量一致性评价,请大家将手机调至“振动”档！(包括闹钟、叫醒、工作安排、约会等) 谢谢您的配合！,2012年1月20日，国务院下发了“关于印发国家药品安全十二五规划的通知”。其中最受瞩目的就是将开展“仿制药一致性评价”工作（第1项家庭作业）,原文如下： 全面提高仿制药质量。对2007年修订的药品注册管理办法施行前批准的仿制药，分期分批与被仿制药进行质量一致性评价，其中纳入国家基本药物目录、临床常用的仿制药在2015年前完成，未通过质量一致性评价的不予再注册，注销其药品批准证明文件。药品生产企业必须按药品注册管理办法要求，将其生产的仿

2、制药与被仿制药进行全面对比研究，作为申报再注册的依据。（该项工程由国家统一指导开展）,规 划原 文：,（二）存在的问题。药品生产企业研发投入不足，创新能力不强，部分仿制药质量与国际先进水平存在较大差距（首度官方承认）。现行药品市场机制不健全，药品价格与招标机制不完善，一些企业片面追求经济效益，牺牲质量生产药品。,本人工作经历与行业成长史的融合, 1990年1998年 本科（5年）+ 硕士研究生 1998年至今 在上海市药品检验所工作至今 经历了“1998年2002年强仿期”和“20022006仿制药疯狂期” 十分了解行业现状 在2003年赴日本进修前，对国内仿制药研发中出现的种种乱象疑惑不已，

3、对其中的核心技术要素找不到科学合理的答案。 带着太多的疑问踏上了征途, 2003年8月 2004年2月 承蒙单位领导厚爱、公派赴日本国立医药品食品卫生研究所药品部（即国家药品检验所）进修，主要收获如下：(1) 通过翻阅该国仿制药与创新药申报资料，并在老师指导下，掌握了技术审评要点与审评“门槛”，知晓了我国仿制药审评中存在的一些技术缺失（引申至技术门槛与批准数量的关系）, 如口服固体制剂仿制药研发要求 连续三批、每批10万片。 批批样品多条溶出曲线均与原研品一致 （再辅以有关物质的“锦上添花”） 今后市场抽查只抽“多条溶出曲线”,(2) 掌握了药物各剂型关键评价指标与检测方法，即药品质量不仅可以

4、生产出来，也可以检验出来。关键就看设定的检测法/检测指标能否“一针见血、切中要害”，这也是我们药检人员工作中应不懈追求的挑战！ 从而指导我们如何更科学有效地开展工作 （口服固体制剂关键性评价指标多条溶出曲线 ）, 片剂/硬胶囊 ：多条溶出曲线/释放曲线、崩解时限（如需要）、有关物质、含量均匀度、硬度/脆碎度。 注射用粉末：(1) 表面层次指标：有关物质、溶液颜色、溶液澄清度、水分、pH值、无菌、热原/内毒素和不溶性微粒等。(2) 深层次指标：粒度分布、粒子形状、晶型、晶格能、比表面能、分散性、流变学特性等 复溶/溶解时间,列举各剂型关键性评价指标,(3) 其时恰逢该国药品品质再评价工程如火如荼

5、开展，师从该项工程技术负责人，全面系统地学习了溶出度技术理念与应用。 该国彼时情况与我国现今极为相似，日本采用“体外多条溶出曲线对已上市口服固体制剂进行了与原研品一致性的再评价工作” 。（该国注射剂仿制药很少，无必要进行）。,不同来源的同一药品间生物利用度差异,A 药厂 / 原研制剂,疗效差,B 药厂 / 仿制制剂,疗效好,制药行业作为高科技行业的体现在哪里？,两者为什么会有差异? 两者血药浓度为什么不一致?,仿制药研发的瓶颈在哪里？,懂研发才能会评价！,原料药不是药、只有制剂才是药,对固体制剂的关注点与着眼点：, 疗效才是硬道理 即生物利用度 （这才是制药行业作为高科技产业的核心体现 ,即针

6、对广大患者的有效性） ！客观看待杂质、看待安全性 ！,只有溶出度/释放度才是, 这里所指的溶出度/释放度是指：在多pH值溶出介质中溶出曲线的测定，绝非一个介质、一个时间点、一个限度的测定。 该测定已成为“剖析”和“肢解”口服固体制剂内在品质一种抽丝剥茧、循序渐进的重要手段；成为固体制剂内在品质呈现于外在的一种“表象”、“映射”与“载体”。,“固体制剂内在品质的灵魂与核心所在”！,溶出度核心理念 多条溶出曲线是 口服固体制剂的 “指纹图谱”！ ,环境（用pH 值表达） 蠕动强度（虽年龄增长、减弱）,人体消化道中最为关键的两个参数,人体内消化道各器官的变化范围,消化道各器官,变化范围,胃,pH,1

7、.2 - 7.6,表面张力 (dyne/cm2),35 - 50,胃液体积 (ml),5 - 200,十二指肠,pH,3.1 - 6.7,收缩压 (mmHg),3 - 30,小肠,pH,5.2 - 6.0,胆汁酸(mM),0 - 17,液体流速 (ml/min),0 - 2,胃酸随年龄变化统计表 （日本学者2001年发表的统计数据）,0,20,40,60,80,10,20,30,40,50,60,70,年 龄,胃酸缺乏者的比例 (%),1984,1989-1994,1995-1999,从专业角度看：疗效的优劣，即药物在体内吸收的多寡，是与生物利用度密切相关的。 优质药品，可在任何体内环境下（即

8、pH值宽范围内）都有一定的崩解、溶出，即对任何人群均有较高的生物利用度。 劣质药品，可能只在一种体内环境下（如胃酸正常者）才有一定的溶出和吸收，而在其他体内环境下可能崩解、溶出就会很差，生物利用度也就很低。（我国药品的问题恰在这里）,100,中年妇女,0.6,A药厂产品,B药厂产品,0,50,0.2,0.4,老年患者,年轻小伙,不同制剂的溶出度试验曲线与 不同患者体内生物利用度的关系 引申至转速比较,溶出度 试 验,不同患者体内生物利用度,桨板法、50转,桨板法、75转,桨板法、100转,彼此间就不相关了！,100 转,0,20,40,60,80,100,0,10,20,30,Time (mi

9、n),% dissolved,A,B,50 转,0,20,40,60,80,100,0,10,20,30,Time (min),% dissolved,A,B,0.0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,0,2,4,6,8,Time (h),Concentration (ug/ml),Capsule A,Capsule B,具体实例： 两吲哚美辛胶囊溶出度 与生物利用度的相关性,不相关,相 关,在身体机能虚弱者体内,(1) 体外药学一致（主要指多条溶出曲线一致）(2) 体内生物利用度一致（即BE试验成功）(3) 临床疗效一致（获得广大医生和患者的普遍认可）,体外药学一致,临床疗效一致,体内

10、BA一致,仿制药质量评价的层次性, 体内外相关性理解()： 体外一致 体内多数一致、BE试验成功率高！ 何谓“体外一致”？ 如何提高BE试验成功率？ 不可能试验一个处方、进行一次生物等效性试验！,第 一 层 理 解：,均能够具有相似 的溶出曲线,生物等效,大多数药物,极少数药物,生物不等效,体外溶出度试验，在各种溶出介质中，在严格的溶出度条件下（低转速）,生物等效性试验,这样就大大提高了生物等效性(BE)试验的成功率！但并不能替代BE试验。,生物利用度,体外多条溶出曲线,处方/辅料/制剂工艺,原 研 制 剂,生物利用度,体外多条溶出曲线,处方/辅料/制剂工艺,仿 制 制 剂,相同,相同,不同,

11、90%,企业界的使命,仿制药研发的必由之路 “殊途同归”,体外都不一致 体内多数不一致、 BE试验成功率很低！ 日本药品品质再评价工程就是充分利用了该点。 再评价时，由于无法再进行大量“BE试验”，故只好采用体外溶出曲线比对方法。 给予仿制药厂一定时间、更改处方与工艺，使多条溶出曲线与原研制剂一致！,第 二 层 理 解：,pH 7,溶出度,pH 1,.,.,0,20,40,60,80,100,0,20,40,60,Time (min),0,2,4,6,0,5,10,15,20,25,Time (h),0,2,4,6,0,5,10,15,20,25,胃酸正常患者,预测体内血药浓度,实测体内血药浓

12、度,胃酸缺乏患者,不同厂家生产的甲硝唑片体外溶出度与体内血药浓度的相关性,A药厂产品,B药厂产品,0,1,2,3,4,5,6,7,0,10,20,30,40,Time (h),0,1,2,3,4,5,6,7,0,10,20,30,40,Time (h),年 轻 人,老 年 人,体内一致、即BE试验成功 并不意味着仿制制剂临床疗效就一定与原研制剂相当。 因BE试验是采用年轻男性、是人体的最佳状态、这也是BE试验的局限性所在！而原研制剂在临床阶段经过大量病例验证。 越来越多的文献报道，通过BE试验的部分仿制药临床疗效与原研药依然有差距。,第 三 层 理 解：,只有通过对体外溶出度（释放度）的严格要

13、求，才能尽可能地增加仿制药在年老患者、在体质虚弱患者体内生物利用度高的概率。只有通过这一手段才能弥补“生物等效性试验的局限与不足”！ 日本早在1998年便已意识到，故制订了“两手都要抓、两手都要硬”的技术要求！,对溶出度试验严格要求的意义,使用该药品的患 者是特定人群吗?,溶 出 度 试 验,是,是,在低转度和所有介质中，溶出曲线均一致吗?,否,在中性介质条件下 溶出曲线一致吗？, 2014年2月，媒体报道：FDA低调开展仿制药一致性评价。 2014年4月4日国家药审中心网站电子刊物：FDA以药动学为终点评价指标的仿制药生物等效性研究指导原则（草案）介绍，明确了今后BE试验受试者应采用(1)各

14、年龄段(2)男女各半原则。这将对仿制药企业带来极大挑战！,美国FDA针对BE试验的“与时俱进”,体内不一致、即BE试验失败 则肯定会在体外某个溶出度条件下两者呈现显著性差异，关键就看体外溶出度研究的深度与程度了（已有愈来愈多的案例证明）,第 四 层 理 解：,只要体外溶出度试验比较得越充分、越多层次、多角度，多方面，就可使仿制药的内在品质无限趋近于原研药，从而实现仿制药的品质提升，做到简便易行、科学合理、便于重现、难以造假！,口服固体制剂仿制药质量一致性评价技术手段 多条溶出曲线,回国后所做的主要工作：,一、撰写了多篇药品质量评价文章（主要为溶出度 文章），在国内率先提出“采用体外多条溶出 曲

15、线进行口服固体制剂研发与品质评价”的 理念和观点。二、2009年伊始，在国内知名药学网站丁香园 开办了“溶出度研究”专栏；其上文章迄今为止 已成为国内做口服固体制剂仿制药研发的必 读手册。,三、2009年5月起，担任国家食品药品监督管理局 市场监督办公室顾问，在“全国评价性抽验 工作”中全面引入了体外多条溶出曲线这一检 测手段，收到显著效果。四、2010年，为国家药品审评中心翻译了日本 橙皮书 近700个品种的溶出曲线数据库。五、2012年6月起，作为专家组成员参与到国家仿 制药一致性评价工作中。负责撰写如何测得 原研品多条特征溶出曲线指导原则和如何比 较仿制制剂与原研制剂体外溶出曲线指导原则

16、 以及各品种具体测定法。,1. 部分仿制药品的临床疗效不如原研药 某些固体制剂国产药与进口原研药相比、临床疗效相距甚远、价格也相差悬殊！ 为什么不同厂家生产的同一制剂、甚至同一厂家生产的不同批号，病人服用后都会有不同疗效。 具体表现为：已上市的国产仿制药中部分固体制剂对于某些患者属“安全无效”和“安全不怎么有效”范畴。,规划颁布前业内部分现状（从“全局产业链”的高度分析）,2. 市场抽验合格率“居高不下” 因为目前的质量标准拟定得太宽泛 在某些关键指标上的拟定甚至有时是为了让产品合格；未能抓住品质关键，合格率自然很高。 开个玩笑：有些质量标准、想不合格都难！,规划颁布前业内部分现状（从“全局产

17、业链”的高度分析）,卡马西平片的四条溶出曲线,桨板法、75转、在四种介质中，5分钟和30分钟时分别取样测定，限度分别为不得过60%和不得少于70%,中国药典（2010年版）：桨板法、150转、0.1mol/L盐酸1000ml、60min、65限度,完美制剂的完美表达！,尼群地平片的四条溶出曲线,桨板法、100转、在四种介质中（其中均含0.15的吐温-80），45分钟，限度均为70%,中国药典（2010年版）：桨板法、100转、0.1mol/L盐酸溶液乙醇(70:30) 900ml，60分钟，60%限度, 标准就是生产力 ,在目前国内制药行业现状下，唯有制订出高标准、严要求的质量标准和科学严谨的

18、评价体系，才能撬动企业进行深入细致的研发与良好规范的生产；因为只有当产品按要求检验不合格时，企业才知晓差距在何处、努力的方向在何处!,3. “国家药品评价性抽验工作”简介（2008年起） 背景 按目前质量标准检验几乎皆合格，而临床疗效却有明显差异。 目的 力争通过“探索性研究”，找到我国已上市的仿制药在体外某些检测指标上与原研药的差距，从而为临床疗效差距提供佐证！ （本人负责指导了全国药检所开展“采用体外多条溶出曲线剖析口服固体制剂内在品质”工作。经过5年实践，成果喜人；学以致用、深感欣悦！）,规划颁布前业内部分现状（从“全局产业链”的高度分析）, 结果 以下五大类有难度的制剂，国内已上市仿制

19、药体外多条溶出曲线与原研品一致的可谓“凤毛麟角”，很多皆相差甚远。该差距为体内生物利用度、为临床疗效差距提供了佐证。 难溶性药物制剂 缓控释制剂 肠溶制剂 pH值依赖型制剂 治疗窗狭窄药物制剂,2009年国家评价性抽验结果启示,原研品3个批号 完美制剂的完美表达！,2009年国家评价性抽验结果启示,国内五家企业产品4条溶出曲线！,2009年国家评价性抽验结果启示,国内另六家企业产品！（引申至印度仿制药）,日本肠溶制剂仿制药研发要求(),酸性介质(50rpm) pH6.0介质(50rpm) 请注意：延迟释放！,日本肠溶制剂仿制药研发要求（）,pH6.8介质(50rpm) pH6.0介质(100r

20、pm) 请注意：延迟释放！ 请注意：延迟释放！, 为此、国家药监总局网站“十二五规划解读（建议大家阅读）”中有这样的描述（第2项家庭作业）： “。因此，仿制药与原研药相比，质量存在一定的差距。对此情况，国家食品药品监督管理局开展了上市药品的质量评价性验证工作。结果显示，仿制药总体质量有保证，但部分产品与原研药存在一定差距，主要体现在体外溶出度和体内生物等效性的指标上，这两项指标是反映药品等效的重要指标。” （这可谓是进行了6年评价性抽验的最大收获！）,4. GMP的实施与药品品质间关系 各企业纷纷投入巨资进行了硬件改造与升级换代，可药品品质却依旧差强人意。这其中的缘由何在？ 请允许本人作个比喻

21、：“做药好比做馒头”、“GMP好比厨房和制作馒头的工艺”。我国的现状是： “用五星级厨房生产出死面疙瘩” ；应是“用三星级厨房生产出五星级馒头”。 因此可以说：我国的GMP与药品品质没有必然联系，只有认知到这一点，我们才能理性客观地知晓努力的方向与奋斗的目标，才能将有限的人力、物力和财力用在实处!,规划颁布前业内部分现状（从“全局产业链”的高度分析）,交流两个小故事, 在外企工作的同学，面对物价局领导的提问，机敏灵活的回答 2009年下半年基药目录刚开始招标时，本人在为发改委领导“技术上空中加油”时坦陈的回答和预测，果然三年后验证，符合客观规律！,规划出台背景, 针对固体制剂是安全性为主、还是

22、有效性为主？ 国家总局深入调研现今国产口服固体制剂仿制药质量后制订了该项规划。同时，在高层领导深入基层了解我国药品质量现状时，也有专家大胆指出：现今是解决药品有效性问题的时候了！ 于是，仿制药一致性评价工程应运而生！,规划进展介绍, 2012年4月 国家局组团赴日本国立医药品食品卫生研究所药品部了解该国实施的具体步骤与效果，并结合美国情况，最终确定 “采用体外多条溶出曲线开展我国已上市口服固体制剂仿制药一致性评价工作” 。 “他山之石、可以攻玉”！,规划进展情况介绍, 2012年11月22日 国家药监局网站发布“注册司关于征求仿制药质量一致性评价工作方案（征求意见稿）意见的通知”（千万勿漏掉起

23、草说明）（第3项家庭作业）。 2013年2月16日 国家药监局总局网站发布“关于开展仿制药质量一致性评价工作的通知” （第4项家庭作业） 。 强烈建议大家打印出来，仔细阅读，认真领会。,规划进展情况介绍, 2013年7月15日 国家药监局总局网站发布“关于2013年度仿制药质量一致性评价方法研究任务的通知”和“75个品种名单和方法研究承担单位汇总表”（第5项家庭作业） 。 强烈建议大家打印出来，仔细阅读，认真领会。,规划进展情况介绍, 2013年12月31日 中检院网站公布征求意见稿： （第6项家庭作业） 2个指导原则：口服固体制剂参比制剂确立原则和普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则。

24、5个品种：酒石酸美托洛尔片、盐酸氨溴索片、盐酸特拉唑嗪片、头孢呋辛酯片、奈韦拉平片。,企 业 应 对 策 略,1. 消极等待，一切待明朗后再进行。2. 争取成为参比制剂，因其采用“申报选拔制”。预测：(1) 国内有原研品的品种，最后结果大部分依然会是原研企业。(2) 国内无原研品的品种（包括规格/剂型与原研品不一致），也许会群雄逐鹿！,3. 率先自我开展一致性评价工作（但仅限于国内有原研品上市的品种，且为同剂型、同规格）：购买来数批原研制剂 测定其多条特征溶出曲线（日后与药检所互动） 现有产品曲线与原研制剂比较，若不一致，尽早开始二次开发 待中检院启动该产品后，力争首批通过。,要 点 解 读,

25、1. 为何先选这些品种 主要是因先期已完成，且较为简单。预测：“二次开发”难度不大，几乎均能通过。2. 哪些产品会有难度、企业难以完成 之前所述的那五大类产品，是最具含金量的品种，也是本行业作为高科技产业体现的品种，将会是一场挑战！,预测“二次开发”带来的影响,多条溶出曲线撬动制剂研发，制剂研发将“牵一发而动全身”：制剂企业势必会对原料药特性、辅料组成与特性、制药设备与工艺、制剂人员、工艺放大等诸多工业药剂学要素进行深入研究，才能做到多条溶出曲线与参比制剂一致。 该过程将极大夯实我国制剂产业发展基础。,今后对通过评价的产品如何监管,预测可能会引入多条溶出曲线测定手段，以期使仿制制剂企业具备持续

26、生产高品质药品的能力，否则难免会出现再次得过且过的局面，最终将使得我国的QbD应运而生！,“撬动”整个制药产业链的全面发展（“四两拨千斤” ！） 使广大人民群众能够使用到品质优良、价廉物美的“有效药”!,溶出度的深入研究和严格要求,这一过程，必将“任重而道远”!,政策上的价格扶植,通知中明确规定：五、加强协调形成合力。各级药品监督管理部门要与本级政府有关部门加强沟通与协调，在招标采购、定价和医保报销方面出台鼓励措施，引导企业主动提高药品质量，确保药品质量安全。 部分省市的招标政策已开始出现明确导向 ：企业极为关注，都希望能脱颖而出、拔得头筹。,编 后 语,这将是一场革命、一次变革！ 此番国家终

27、于从药品质量入手，从满足药品的基本要素层面（主成分、含量等）开始向广大患者有效性的高品质层面迈进！该项工作可使制药行业回归至高科技、高端制造业行业，可谓是一场正本清源、改革图新的励志之举!,从宏观讲述杂质对于临床的意义（强调：以下仅代表个人观点）, 口服固体制剂 仅是“锦上添花”：若主成分尚未吸收，遑论那0.5%杂质；解决主要矛盾后再来研究杂质。故“杂质不是高科技，生物利用度才是高科技”。引申至可查到的公开文献各国药典、进口质量标准等。 请记住：全世界都公开的技术指标就一定不是高科技，看不到的才是高科技。（详细讲述）,发达国家向非发达国家“发射的两枚烟雾弹”, 一枚是有关物质：目的为引入歧途。

28、 另一枚是溶出度：往往韬光养晦、瞒天过海。因为这是最为核心的评价法：不会评价，就不知做出来的“馒头是死面疙瘩还是五星级馒头”；只有会科学客观地评价，才能做出与原研制剂一致的高品质仿制药来，即通常所讲的“标准就是生产力”！,从宏观讲述杂质对于临床的意义, 注射剂 不良反应与杂质基本无关（有点儿“颠覆”，呵呵，详细讲述） 世界卫生组织N年前就已指出“能吃药不打针，能打针不输液”的用药原则，盖因“是药三分毒”，药物（系指主成分）是把“双刃剑”，即有七分优点、三分缺点，,2012年本人看到媒体报道：挪威人埃玛格里森在中国日报撰文，讲述自己在中国的经历：,我生病了，被人带到医院以便打点滴。打点滴？在挪威，只有快要死去的病人才打点滴；而在中国，得个感冒都要打点