I期临床人体耐受性试验的设计与统计

1、,新药I期临床人体耐受性试验郑青山 孙瑞元 241001 安徽省药物临床评价中心mail:http:/www.DrugC,需做耐受性试验的药物类别,化学药 注册分类1和2的新药 中药、天然药 注册分类1-7的新药 国内外均未上市 经提取工艺 含毒性药味,试验程序,研究方案设计，记录表编制，SOP制定 伦理委员会审定临床研究方案和知情同意书 研究人员培训，I期病房的准备 体检初选自愿受试者，合格者入选 合格入选的受试者签署知情同意书 单次耐受性试验 累积性耐受性试验 数据录入与统计分析 总结报告,研究背景和目的,研究背景 药学，药理学，毒理学，同类药有效性与安全性文献

2、，临床试验批件号 研究目的 耐受性本质属安全性试验 为II期临床提供剂量参考 不是有效性，但鼓励无创测定药效 鼓励进行PD-PK研究 重视申办者意见：偏重有效性，还是安全性,纳入标准,健康志愿者（必要时为轻型患者） 年龄在 1850岁，男女各半（男科和妇科用药除外） 体重在标准体重的10%范围 心、肝、肾、血液等检查指标均在正常范围 知情同意，志愿受试,标准体重查对表 身高 cm 标准体重 kg 体重范围(10%) 160 56.0 50.4 - 61.6162 57.5 51.7 63.1164 58.8 52.9 64.7166 60.2 54.2 66.2168 61.6 55.4 67

3、.8170 63.0 56.7 69.3172 66.4 58.0 70.8174 65.8 59.2 72.4176 67.2 60.5 73.9178 68.6 61.7 75.5180 70.0 63.0 77.0 标准体重kg = 0.7 (身高cm - 80 )也可按体重指数BMI，即BMI=体重kg/(身高m)2， 在20-27间,排除标准,妊娠期、哺乳期妇女（月经期视具体药物情况而定） 有重要的原发性疾病 精神或躯体上的残疾患者 怀疑或确有酒精、药物滥用病史 具有较低入组可能性情况（如体弱等） 过敏体质(两种以上药物、食物、花粉) 患有可使依从性降低的疾病（如ED患者参加西地那非

4、类药物试验）,终止试验标准,剂量递增过程中出现严重不良反应（影响正常工作，学习，生活等） 半数受试者（如3/6，4/8 ）出现轻度不良反应 抗癌药半数（如3/6，4/8）出现较重的不良反应 在达到最大剂量时，虽未出现不良反应，亦应终止试验,受试者退出标准,受试者依从性差，不能按时按量用药 使用其他影响耐受性判断的药物或食物 受试者不愿意继续进行临床试验，向主管医生提出退出者 失访,剔除标准,不符合纳入标准者 符合排除标准者 未药用者 无任何记录者,单次给药耐受性试验设计,总数 20-40 人，每人每天只用1个剂量 确定起始剂量和最大剂量 在起始和最大剂量范围内，预设6-8个剂量组 试验从低剂量

5、组开始，用 2-4 人，接近预计的治疗量后，每组 6-8 人 第一个剂量组试验完毕后，方可进行下一个剂量组试验 有时单次给药量可在1日内分次给予（如滴鼻液无法大量用药，服药体积过大等）,单次给药试验起始剂量估计,有同样药临床耐受性试验参考（国外文献），取其起始量1/2作为起始剂量 有同类药临床耐受性试验参考，取其起始量1/4作为起始剂量 同类药临床有效量的1/10 无参考时，根据临床前动物试验结果，推算起始量,由临床前资料估算单次给药起始剂量,Blach well法： 敏感动物 LD50的1/600 或最低有毒量的 1/60 改良Blach well法 (考虑安全性)： 两种动物急毒试验 LD

6、50的1/600 及两种动物长毒的有毒量的 1/60 以其中最低者为起始剂量 Dollry法 (考虑有效性）： 最敏感动物最小有效量的 1/50-1/100 改良Fibonacci法 (起始量较大，用于抗癌药) ： 小鼠急毒 LD10的1/100 或大动物最低毒性剂量的 1/40-1/30,单次给药最大剂量的估计,同一药、同类药，或结构相近的药物的单次最大剂量 动物长期毒性试验中引起中毒症状，或脏器出现可逆性变化的剂量的 1/10 动物长期毒性试验中最大耐受量的 1/5-1/2 最大剂量范围内应包括预期的有效剂量 注意可操作性,单次给药试验递增方案(爬坡试验）(1) 费氏递增法(改良 Fibo

7、nacci 法): 开始递增快,以后按+1/3递增,即 +100%, +67%, +50%, +30%+35%, 以后均按 +1/3 递增 I 期临床研究的递增方案-试验次数 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 费氏递增 1 2 3.3 5 6.7 9 12 16 21 28 38 501/1 递增 1 2 4 8 16 32 64 1281/2 递增 1 1.5 2.2 3.4 5 7.6 11 17 26 38 58 871/3 递增 1 1.3 1.8 2.4 3.2 4 5.6 7.5 10 13 18 24-(2)定比递增法 +1/1危险,+1/3太慢,+1/2也少

8、用,举例：某药口服临床前药效及毒性结果 小鼠急性 LD503000 mg/kg, LD101900 mg/kg 最小有效量MED200 mg/kg 大鼠急性 LD501000mg/kg 最小有效量MED100 mg/kg 长毒的最低有毒量360 mg/kg 家犬长毒试验中的最低有毒量180 mg/kg 长毒的最大耐受量 60 mg/kg 同类药物，人体治疗量10mg/kg 600 mg,续前例：起始剂量估算（mg/kg） mg/kg Blach well Dollery Fibonacci LD50 长毒有毒量 最小有效量 最低有毒量 小鼠 3000/600 200/100 1900/100

9、5.0 2.0 19大鼠 1000/600 360/60 100/100 1.7 6.0 = 1.0家犬 180/60 180/40 3.0 4.5人体 10/10 1.0取最小值 1.7 1.0-2.0 4.5-19 起始量以Blach well法定为 1.7 mg/kg (96-102 mg/人),续举例：最大剂量估算(mg/kg) mg/kg 最低中毒量 最大耐受量 临床有效量 1/10 1/5-1/2家犬MTD 180/1018 60/512人体MED 10取最大值 18 12 10 最大剂量定为18 mg/kg(1000 mg/人) 比起始量1.7mg.kg大10倍,故递增6-7次即

10、可,续前例：试验安排（爬坡试验） 起始量 第1次 第2次 第3次 第4次 第5次 第6次 第7次 100 mg 100 200 330 500 670 900 1200递增返回法 2人 2人 2人 2人2人 2人 / 第一轮 (轻1人) 第二轮 / / 4人 4人4人 1人 (轻1人重1人) 递增返回法 第一轮 900 mg有一人重度反应,故不做1200 mg 用该量重复一人出现轻度反应.故第二轮用 330, 500,670 mg 组,各加做 4 人.本次试验共 25人. 多次给药试验选第4组进行，无反应再用第5组试验，有反应则选第4组试验,本例单次用药各组递增剂量示意图,本例单次用药各组递增

11、比例示意图,多次给药试验设计,预做2个剂量组，12-16人，每组6-8人，男女各半 按单次给药耐受性试验未出现不良反应的次大耐受量进行 如试验中出现明显的不良反应，则下降一个剂量进行另一组试验 如试验中未见明显的不良反应，则上升一个剂量进行一组试验 每天单次，体积过大可多次用药 用药时间：健康志愿者5-10天；如为轻型患者受试，可按预期疗程用药。,续前例：多次用药剂量(根据爬坡试验确定),观察指标,人口学特征：性别，年龄，民族，身高，体重，职业 重要生命体征：试验前后不同时间点心率、心律、呼吸、血压、体温，EKG。 实验室检查：观察试验前后三大常规，肝肾功能，出凝血试验 其他检查：观察试验前乙

12、肝全项、胸透、B超（肝、胆、脾、胰） 依从性：按时按量用药，未服其他药物或食物 不良反应：注意心理作用，防止暗示受试者 观察时间：至少用药后24h，有不良反应观察至消失,耐受反应观察表 不适主诉 无 有 用药局部反应 无 有 皮疹 无 有 瘙痒 无 有 巩膜黄染 无 有 皮下出血 无 有 鼻衄 无 有 鼻塞 无 有 牙龈出血 无 有 头晕 无 有 心悸 无 有 胸闷 无 有 失眠 无 有 . （如填写“有”，则需再记录至不良事件表）,不良事件记录 开始日期| | | | |年| | |月| | |日 结束日期| | | | |年| | |月| | |日 严重程度： 轻度，中度，重度 药物关系：

13、肯定有关，可能有关， 无法判定，可能有关，肯定无关 多次用药处理： 继续用药，停用药物 结果：恢复，未恢复，留后遗症， 死亡，不知道 备注：,质量控制（各种SOP）,I期病房内抢救设备齐全，无故障 抢救药品齐全 人员资格：医师、护师、检验师、药师培训 标准餐，饮水 血压测定：卧位 活动限定：轻微运动，不出汗为宜 实验室：质控 药品管理：保存、发放与服用时间、试验后处理 数据记录与管理：不宜作回忆性记录,统计学家的任务与分析方法,体重入组的随机号 统计受试者入选数量，脱落和剔除病例情况，人口统计学和其他基线特征及安全性分析 描述性统计分析：频数表，构成比，标准差，或最大值、最小值、中位数 推断性统计分析：仅供临床专家考虑 设计与定量计算涉及：量效关系，LD10, ED50, PD-PK 统计表达（图、表），统计软件 完成统计后提交统计报告书,不良反应逐一分析详表,试验总结,期临床试验的安全剂量 推荐期临床研究的剂量和理由 未发生不良反应的剂量 发生不良反应的剂量 发生中度不良反应的剂量 不良反应分析