药理学第十九章镇痛药

1、第十九章 镇痛药,疼痛是一种因组织损伤或潜在的组织损伤而产生的痛苦感觉，常伴有不愉快的情绪甚或心血管和呼吸方面的变化。 既是机体的一种保护性机制，提醒机体避开或处理伤害，也是临床许多疾病的常见症状。 剧烈疼痛不仅给患者带来痛苦和紧张不安等情绪反应，还可引起机体生理功能紊乱，甚至诱发休克。 控制疼痛是临床药物治疗的主要目的之一。,概 述,躯体痛（Somatic pain)：快痛、慢痛,对机械性、化学性、炎症性、温度性刺激均敏感。 内脏痛（Visceral pain)：对牵张、炎症刺激敏感。 神经痛 (Neuropathic pain)：多由神经损伤或兴奋性增高引起，呈发作性或持续性，一般镇痛药无

2、效。,概 述,与疼痛传导有关的神经递质和调质,神经肽类: P物质（SP）、神经激肽（NKA、NKB) 经典递质类：Glu、GABA、5HT、NA、腺嘌呤 阿片肽类（opioid peptides）：亮氨酸脑啡肽、甲硫氨 酸脑啡肽、内啡肽、强啡肽、内吗啡肽等。,镇痛药（analgesics） 一类作用于CNS，通过激动阿片受体，在不影响意识及其他感觉的情况下选择性地消除或缓解疼痛的药物。同时还可减轻因疼痛所致的恐惧、紧张、焦虑和不安的情绪反应。,镇痛药可用于各种原因引起的急、慢性疼痛 有明显的呼吸抑制和依赖性，又被称为麻醉性镇痛药（narcoticanalgesics），要严格控制使用。 疼痛机

3、制除与阿片受体有关外，还与多种物质及相应受体的调控有关，但目前临床应用的镇痛药仍以阿片类镇痛药为主。 镇痛药分类： 阿片生物碱类镇痛药。 人工合成的阿片类镇痛药。 其他镇痛药。,内源性阿片样物质,脑啡肽 内啡肽 强啡肽,阿片受体, 分布 痛觉：丘脑内侧、脑室、导水管周围灰质和脊髓胶质区 精神：边缘系统、蓝斑核 缩瞳：中脑盖前核 咳嗽、呼吸：延脑 胃肠：脑干、背核,阿片生物碱类镇痛药 阿片（opium）来源于罂粟科植物罂粟未成熟蒴果浆汁的干燥物。 现已知阿片含有20余种生物碱，吗啡、可待因和罂粟碱具有药用价值。 吗啡和可待因属于菲类生物碱，吗啡占总生物碱的1/10，为主要有效成分； 可待因镇痛作

4、用弱，主要用于干咳。 罂粟碱为异喹啉类，有舒张血管平滑肌作用。,【药理作用】 1中枢神经系统,（1）镇痛、镇静：有强大的镇痛作用，对各种疼痛均有效。 欣快感是造成患者强迫性用药形成依赖性的主要原因。,（2）抑制呼吸：治疗量吗啡可明显降低呼吸中枢对CO2 的敏感性，使呼吸频率减慢，潮气量减小。呼吸抑制是吗啡急性中毒致死的主要原因。,（3）其他： 缩瞳作用，与兴奋动眼神经有关，中毒时呈针尖样瞳孔，对吗啡中毒有诊断意义。 可引起恶心和呕吐，与兴奋延髓催吐化学感受区有关。 直接抑制延髓咳嗽中枢，产生镇咳作用。,2平滑肌 3.心血管系统： 4.免疫系统 抑制免疫系统和HIV诱导的免疫反应。,（1）胃肠平

5、滑肌 治疗剂量兴奋胃肠平滑肌，胃窦张力，胃排空速度；小肠和结肠张力，推进性蠕动；胆汁、胰液和肠液分泌，引起便秘（与抑制中枢，减轻便意有关）。 （2）胆道：兴奋胆道Oddi括约肌，使胆道和胆囊内压，诱发或加重胆绞痛，所以胆绞痛时应与阿托品合用。 （3）其他：治疗量能提高膀胱括约肌张力，导至尿潴留；对抗催产素的作用而延长产程；大剂量吗啡还可收缩支气管。,心血管系统：抑制血管平滑肌，扩张全身血管，引起体位性低血压。 对呼吸的抑制作用致CO2积聚，可使脑血管扩张，颅内压增高。,镇痛机制,痛觉向中枢传导过程中，痛觉刺激感觉神经末梢并释放Glu和SP，作用于相应受体而完成痛觉冲动向中枢的传递引起疼痛。 脑

6、啡肽神经元释放脑啡肽，作用于感觉神经突触前、后膜上的阿片受体，通过G蛋白偶联，抑制腺苷酸环化酶、促进K+外流、减少Ca2+内流，从而抑制突触前神经递质释放和使突触后膜超极化，最终减弱痛觉信号的传递，产生镇痛作用。,镇痛机制,吗啡类外源性阿片类药物通过作用于脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质，模拟内源性阿片肽而发挥镇痛作用。 作用于边缘系统和蓝斑的阿片受体，则可减缓疼痛所引起的不愉快、焦虑等情绪和致欣快。,【体内过程】 首过消除明显，故常注射给药。 皮下注射30min 后，吸收60%，约30%与血浆蛋白结合，迅速分布至全身，仅有少量通过血脑屏障进入脑内，但可产生明显的中枢性药理作用。 大

7、部分经肝脏代谢，肾脏排泄。少量可经乳腺排泄，也可通过胎盘进入胎儿体内。,【临床应用】 1疼痛 各种疼痛均有效 仅用于如严重创伤、烧伤和晚期恶性肿瘤疼痛等其他镇痛药无效的剧痛； 心肌梗死引起的剧痛，血压正常者也可用吗啡止痛； 对胆绞痛和肾绞痛需加用解痉药如阿托品等； 对神经压迫性疼痛疗效较差。,2心源性哮喘 临床症状：左心衰竭，引起突发性的急性肺水肿而导致的呼吸困难、气促和窒息感。 临床常需进行综合性治疗（包括强心、利尿、扩张血管等）。 静脉注射吗啡是治疗的主要措施： 镇静作用，迅速缓解患者的紧张、恐惧和窒息感。 抑制呼吸中枢对CO2的敏感性，使呼吸由浅快变得深慢。 扩张外周血管，降低外周阻力，

8、减少回心血量，利于缓解左心衰竭和消除肺水肿。 但若患者伴有休克、昏迷、严重肺部疾患或痰液过多者应禁用。,3腹泻 用于止泻，效果明显。一般以含少量吗啡的阿片酊配成复方制剂用于严重的单纯性腹泻。,【不良反应】 1一般反应 治疗量有时会有恶心、呕吐、呼吸抑制、嗜睡、眩晕、便秘、排尿困难等副作用。,2耐受性及依赖性,药物依赖性（Drug dependence) 药物与机体的相互作用所造成的一种精神状态，有时也包括身体状态，它表现出一种强迫要连续或定期用该药的行为和其它反应，为的是要去感受它的精神效应，或是为了避免由于断药所引起的不舒适。,身体依赖性（Physical dependence),长期使用依

9、赖性药物将使机体产生一种适应状态，这时必须有足够量的药物，才能维持机体的正常功能状态，若突然断药，生理功能就会发生紊乱，出现戒断症状。亦称生理依赖性。,成瘾性（Addiction),药物依赖性使人产生一种内在的强迫感，为了享受用药后的的“欣快”感和避免断药所引起的戒断症状，用药者不顾一切不断地寻觅和使用药（毒）品，此即成瘾性。,3急性中毒 表现：昏迷、针尖样瞳孔（严重缺氧时则瞳孔散大）、呼吸高度抑制、血压降低，甚至休克。 呼吸麻痹是中毒致死的主要原因 对策：中毒时需用吗啡拮抗药、人工呼吸、给氧等抢救。吗啡拮抗药纳洛酮对缓解呼吸抑制有显著效果，是最常用的抢救药物。,【禁忌症】 禁用于分娩止痛，能

10、通过胎盘进入胎儿体内，并能对抗催产素对子宫的兴奋作用而延长产程； 禁用于哺乳期妇女止痛，可经乳汁分泌，抑制新生儿呼吸； 禁用于支气管哮喘及肺心病患者，抑制呼吸及收缩支气管； 禁用于颅脑损伤的患者，因可导致颅内压增高； 禁用于肝功能严重减退患者。,可待因（codeine，甲基吗啡） 口服易吸收，首过消除较少，约10%的可待因脱甲基后转变为吗啡 镇痛作用为吗啡1/10，持续时间与吗啡相似； 镇咳作用是吗啡的1/4； 镇静作用不明显； 欣快感及依赖性弱于吗啡。 一般剂量，呼吸抑制作用较轻，便秘、尿潴留及体位性低血压等不良反应不明显。 用于中等程度疼痛，协同解热镇痛药的作用。 作为中枢性镇咳药用于干咳

11、。,第二节 人工合成的阿片类镇痛药 哌替啶（pethidine，度冷丁）,【体内过程】 口服易吸收，但生物利用度较低，故一般注射给药。t1/2 为3h。在肝脏代谢为哌替啶酸和去甲哌替啶（有明显中枢兴奋作用）。 【药理作用】与吗啡基本相同 镇痛、镇静、欣快、呼吸抑制和扩张血管作用。 镇痛效力弱于吗啡，但常用量100mg与10mg吗啡的作用强度基本相似。 提高胃肠道张力和减少推进性蠕动，但因作用时间短，不引起便秘。 中枢性止咳作用不明显。,【临床应用】 可代替吗啡用于镇痛和心源性哮喘的治疗，还可用于麻醉前给药和人工冬眠。 【不良反应】 治疗量眩晕、恶心、呕吐、口干、心悸、体位性低血压，但很少引起便

12、秘和尿潴留。 偶致中枢兴奋，如震颤、肌肉痉挛和惊厥。 长期反复应用也会产生耐受性和依赖性，过量可明显抑制呼吸。 支气管哮喘和颅脑外伤患者禁用。,美沙酮（methadone） 镇痛效价强度与吗啡相当。但该药的欣快作用不如吗啡，依赖性产生也较慢，程度较轻。 除用于各种原因剧痛外，也用于吗啡和海洛因的脱毒治疗。 反复使用有一定蓄积性,芬太尼（fentanyl） 效价强度约为吗啡的80倍，也会产生明显欣快感、呼吸抑制和依赖性，大剂量产生肌肉僵直。 主要用于各种原因引起的剧痛。 与氟哌利多（droperidol）合用于神经松弛镇痛（neuroleptic analgesia），帮助完成如烧伤换药、内窥镜

13、检查等某些令患者痛苦的小手术或医疗检查。 与氧化亚氮或其他吸入麻醉剂合用，可增强麻醉效果。 禁忌症同吗啡。,喷他佐辛（pentazocine）又名镇痛新 镇痛作用为吗啡的1/3，呼吸抑制作用为吗啡的1/2，该药不产生欣快感和依赖性。 大剂量（6090mg）致烦躁、焦虑、幻觉等精神症状。 临床主要用于慢性疼痛患者，已列为非麻醉性镇痛药。 口服和注射给药均吸收良好,第三节 其他镇痛药 罗通定（rotundine，延胡索乙素） 其作用与阿片受体无关，没有明显的依赖性。罗通定可阻断脑内多巴胺受体，也可增加脑啡肽神经原和内啡肽神经原的mRNA表达，促进脑啡肽和内啡肽的释放，由此产生明显的镇静、安定、镇痛和中枢性肌肉松弛作用。 主要用于治疗内科疾病所引起的钝痛、痛经及分娩止痛（对产程及胎儿均无不良影响）等，镇痛作用较解热镇痛药强。对创伤、手术及晚期恶性肿瘤疼痛的疗效较差。,第四节 阿片受