《医学免疫学教学资料》免疫耐受

1、免疫耐受 Immunological Tolerance (p151-160),免疫系统对自身或者外来抗原所表现的一种特异性的无应答状态。 特性： 抗原特异性 诱导性 转移性 非遗传性,免疫耐受Immunological tolerance,免疫耐受：对特定抗原的免疫不应答状态， 有抗原特异性； 免疫抑制：外因作用下，对抗原的普遍无反 应状态，无抗原特异性； 免疫缺陷：免疫功能障碍，对外来抗原低反 应或无反应，无抗原特异性。 免疫缺陷 免疫抑制 耐受原（Tolerogen）：可诱导机体产生免疫耐受的抗原。 免疫系统能够区分“自我”与“非我”； 对自身抗原耐受，避免发生自身免疫病。,一、免疫耐受

2、的形成和表现,（一）胚胎期及新生期接触抗原所致的免疫耐受,Owen的观察:胚胎期接触同种异型抗原致免疫耐受,Ray Owen 1915-,异卵双生共用胎盘胎牛 （1945年）,Medawar的实验验证,验证Owen的观察，揭示当免疫细胞处于发育阶段，可人工诱导其对非己抗原产生耐受。,Peter Medawar 1915-1987 Nobel Prize 1960,骨髓,嵌合小鼠的免疫耐受,（二）后天接触抗原所致的免疫耐受,1、抗原剂量：适量的Ag引起免疫应答；过 高或过低的Ag易引起耐受。 2、抗原类型：单体易耐受；聚体易引起免 疫应答。 3、抗原表位特点：如鸡卵溶菌酶（HEL的N端氨基酸）

3、4、免疫途径：口服抗原导致免疫耐受。,宿主年龄：越小越容易诱导免疫耐受。,抗原剂量,宿主的年龄,newborn,adult,抗原免疫途径,口服抗原，经胃肠道诱导派氏集合淋巴结及小肠固有层B细胞，产生分泌型IgA,形成局部黏膜免疫，但却致全身的免疫耐受，为“耐受分离”（split tolerance)。,抗原变异与免疫耐受 病原体发生抗原变 异(HIV、HCV),不但原有 免疫原性改变，也会因为 出现模拟抗原，不能形成 细胞活化的第一信号，使 细胞处于免疫耐受状态。,(一）中枢免疫耐受（Central tolerance)：在胚胎期及T、B细胞发育过程中，遇抗原所形成的耐受。 T cell，TC

4、R-CD3：MHC+self peptide; B cell，mIgM-Ig /Ig :self antigen. 高亲合力结合，启动细胞凋亡，导致克隆消除(阴性选择)。,二、免疫耐受的机制 (Mechanisms of Tolerance),T细胞及B细胞分别在胸腺及骨髓微环境中发育， 进行阴性选择,自身免疫耐受,表达自身抗原特异性受体的T以及B细胞凋亡 克隆清除,胚胎期进入机体的外来抗原可以在宿主体内诱导淋巴细胞的 中枢免疫耐受,Positive selection and negative selection of T cells in thymus,Negative selection

5、 of B cells inbone marrow,Defects in immune tolerance,AIRE:autoimmune regulator APECED (autoimmune polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal dystrophy （自身免疫性多内分泌病-念珠菌病-外胚层营养不良症） AIRE deficiency: failure to delete autoreactive T cells in the thymus. The protein is a transcription factor that is belie

6、ved to turn on many tissue specific genes IN THYMIC MEDULLARY EPITHELIAL CELLS and plays a role in negative selection.,（二）外周免疫耐受（Peripheral tolerance): T、B免疫功能细胞，遇内源性或外源性抗原，不产生免疫应答。,1、克隆清除及免疫忽视 2、克隆无能及不活化 3、免疫调节（抑制）细胞的作用 4、细胞因子的作用 5、信号转导障碍 6、免疫隔离部位的抗原在生理条件下不致免疫应答 脑、眼的前房、睾丸、胎盘等免疫隔离部位。,1.克隆清除和免疫忽视,克隆清

7、除是指T细胞克隆的TCR对组织特异自身抗原有高亲和力，且组织特异自身抗原浓度高时，经APC提呈，但此类未经活化的APC表达的辅助刺激分子很少，不能提供第二信号，可致此类T细胞克隆清除（clonal deletion)。 若T细胞克隆的TCR对组织特异自身抗原的亲和力低，且组织特异自身抗原浓度很低时，经APC提呈，不足以活化相应的T细胞，这种自身应答T细胞克隆与相应组织抗原并存，在正常情况下，不引起自身免疫病的发生，称为免疫忽视（immunological ignorance)。,免疫忽视,APC,活性封闭,IL-2R,APC,Th,信号1,信号2,LPS 细菌,TNF-a IL-1,IL-2,

8、Th,信号1,活化、增殖,Th细胞活化的“双信号模型” Two-Signal Model for Th Cell Activation,B7,CD28,CD28,T细胞无能(anergy),缺乏共刺激信号,2.克隆无能或不活化,Th,B,CD40,分泌细胞因子,BCR,抗原,Th,B,CD40L CD40,分泌细胞因子,BCR,抗原,不能增殖分化,B细胞活化的“双信号模型”,3.免疫调节细胞的作用,调节性T细胞（Tr）：CD4+CD25+ 其他具有免疫抑制功能的T细胞,T,B细胞,4. 细胞因子的作用,酶,酶,5.信号转导障碍与免疫耐受,6.免疫隔离部位,生理屏障,抑制性CKs,脑， 眼的前房

9、， 胎盘， 睾丸,三、诱导T、B细胞耐受的特点,T细胞耐受：易于诱导，所需抗原量低，耐受持 续时间长（数月-数年）； B细胞耐受：需要较大剂量的抗原，耐受持续时 间短（数周）。,Tolerance in T and B cells,免疫耐受特点：,由抗原诱导的主动过程 具有抗原特异性 B细胞, T细胞均可产生免疫耐受 T细胞耐受易于诱导，所需抗原量低，耐受持续时间长 B细胞耐受需抗原剂量大，持续时间较短,四、 免疫耐受与医学,诱导免疫耐受形成的意义 自身免疫病治疗 超敏反应性疾病治疗 器官移植预防与治疗,口服免疫原 静脉注射抗原 移植骨髓及胸腺 转染基因 脱敏治疗 防止感染 诱导产生具有特异拮抗作用的调节性细胞 自身抗原肽拮抗剂的使用,建立耐受的方法,Th2,Th1,打破耐受的意义：,肿瘤的治疗 慢性感染性疾病的治疗,免疫原及免疫应