抗菌药物的联合应用

1、.,第六篇 抗菌药物的联合应用,温州医学院药理学教研室 胡国新,.,抗生素与其他药物的联合应用,第一代头孢与常用注射液的配伍 第一代头孢菌素与大多数常用注射液可配伍使用,但其中头孢唑林、头孢拉定与5%葡萄糖、10%葡萄糖注射液在酸性条件下不稳定，有的含量下降,有的析出结晶,有的产生沉淀,不宜配伍。 第二代头孢与常用注射液的配伍 与大多数注射液可配伍使用见表6-3,只有头孢美唑与某些注射液不宜配伍,见表6-4。 第三代头孢与常用注射液的配伍 第三代头孢菌素类抗生素可配伍情况见表6-5,这一代与大多数注射液不宜配伍使用的占较大比例见表6-6。在临床使用中,应视不同条件对应处理,以提高抗生素的药效。

2、,.,抗生素与其他药物的联合应用,注射用头孢他啶、头孢曲松钠与二羟丙茶碱注射液的配伍 注射用头孢他啶、头孢曲松钠与氨茶碱、茶碱或茶碱和乙二胺的复合物配伍于抗生素降解较快。 头孢类抗生素与常用替硝唑注射液的配伍 头孢唑啉、头孢拉定、头孢呋新、头孢唑肟、头孢哌酮、头孢噻肟、头孢吡肟、拉氧头孢等8种头孢菌素与替硝唑注射液的配伍在一定的温度条件下和一定的时间范围内是稳定的。,.,氨基苷类与其他药物的联合应用,氨基苷类与血浆容积扩张剂、麻醉剂联用 氨基苷类与扩张剂并用时,其肾毒性增强,有时会导致肾机能不全。 氨基苷类与麻醉剂并用时,由于箭毒样作用(神经肌肉阻断),可出现呼吸抑制,故应慎重给药。 手术麻醉

3、或术后恢复期,不管是否正在常规应用神经肌肉阻断剂,在使用所有这类抗生素时,均应十分慎重。 庆大霉素与氨茶碱联用 氨茶碱与庆大霉素合用,容易重吸收、增强抗菌效力,实验证明,尿液碱化后,庆大霉素只需原剂量的1/5就有效果,故同时可减轻庆大霉素毒性反应。,.,氨基苷类与其他药物的联合应用,氨基苷类抗生素与常用替硝唑注射液联用 替硝唑注射液与庆大霉素、阿米卡星、妥布霉素等氨基苷类抗生素，按临床常用量联用，在一定的温度条件下和一定的时间范围内是稳定的。 氨基苷类与耳毒性药物联用 氨基苷类与耳毒性药物并用，如庆大霉素与水杨酸盐、奎宁、受体阻滞剂、消炎痛等药物联用，都有增加耳毒性的危险。 氨基糖苷类抗生素与

4、利尿剂联用 氨基苷类与利尿剂应避免联用,因速尿、利尿酸及甘露醇等利尿剂可抑制庆大霉素的肾排泄,增强耳、肾毒性。,.,氨基苷类与其他药物的联合应用,氨基苷类与复方维生素B注射液联用 庆大霉素与复方维生素B注射液禁止联用,因为复方维生素B注射液与庆大霉素之间存在药物理化相互作用,发生沉淀而不宜配伍,为避免产生沉淀,可将庆大霉素单独注射。 氨基苷类氢化可的松注射液联用 庆大霉素与氢化可的松注射液之间也存在药物的理化相互作用,发生沉淀,因而不宜联用。为避免产生沉淀,可将庆大霉素单独注射使用。 另有报道,24万U庆大霉素、氢化可的松注射液50mg加10%葡萄糖注射液500ml,由于易溶于乙醇,故用50%

5、乙醇作溶剂,为防止析出沉淀,应分别与输液混合,忌两药直接混合使用。,.,四环类抗生素与其他药物的联合应用,四环素类抗生素与制酸药联用 四环素、土霉素等不宜与制酸药联合使用。因为制酸药中含有丰富的铝、镁、钙等离子,会相互结合,形成既难溶解又难吸收的络合物,在小肠内不被吸收。 四素类抗生素与乳酶生、胃蛋白酶的配伍 乳酶生是一种乳酸杆菌制剂,口服后在肠内产生乳酸,可使四环素失效;胃蛋白酶是具有酶活性的蛋白质,如果与四环素类抗生素配伍,其作用将被四环素所抑制,因而均不宜配伍。,.,大环内酯类抗生素与其他药物的配伍,红霉素与地高辛的相互作用 红霉素与地高辛均有胃肠道副作用,红霉素可使少数患者的地高辛浓度

6、增加1倍。这可能被抑制肠菌丛的抗生素所逆转，导致地高辛血清浓度提高，具有诱发心律不齐的潜在性。 红霉素与双异丙吡胺之间可能致命的相互作用 红霉素可干扰N-脱羟基作用的肝脏酶，使双异丙吡胺增加，并使代谢物的血清浓度下降。临床医生应避免两药联用，万不得已时，应监测双异丙吡胺浓度及心电图，以防生命危险。,.,大环内酯类抗生素与其他药物的配伍,红霉素可能抑制奎尼丁的肝脏代谢 两药均为肝脏微粒体细胞色素P450酶的同功酶CYP3A4 所催化导致奎尼丁清除减少,血浆奎尼丁浓度上升,并引起无症状性非持续多形性室性心动过速。 克拉霉素与丙吡胺合用会诱导低血糖 克拉霉素抑制肝细胞色素P450,使丙吡胺达到中毒浓

7、度(在正常剂量下),从而使丙吡胺促进胰岛素分泌而导致低血糖性休克,两者合用,使心电图 QT 及 QT 间期延长。,.,大环内酯类抗生素与其他药物的配伍,克拉霉素与兰索拉唑合用具增效作用 动物实验表明,兰索拉唑与克拉霉素合用,能使兰索拉唑生物利用度增加,血药浓度升高,作用增强,有利于幽门螺旋杆菌的根除。 克拉霉素与利托那韦呈协同作用 利托那韦常与克拉霉素合用,治疗HIV感染。两者合用,它们各自的生物利用度和峰浓度均有所提高,呈协同作用。 克拉霉素与奥美拉唑和替硝唑合用安全有效 国产克拉霉素250mg,奥美拉唑20mg;替硝唑500mg均每日口服2次。 克拉霉素获得性耐药率为20%,合用奥美拉唑,

8、耐药率仅5%;三联疗法对幽门螺旋杆菌的清除率为92.19%,总有效率98.44%。,.,大环内酯类抗生素与其他药物的配伍,阿奇霉素注射液与5种常用输液的配伍 阿奇霉素注射液与0.9%氯化钠注射液、5%葡萄糖注射液、5%葡萄糖氯化纳注射液、10%葡萄糖注射液、复方氯化钠注射液等5 种常用输液配伍稳定性较好,可配伍使用。 交沙霉素与替硝唑配伍增强杀茵效果 取替硝唑和交沙霉素加入丙二醇和适量乙醇,在水浴上搅拌溶解,另取PVA124加适量蒸馏水溶胀,于80水浴上热溶制成胶浆，将胶浆加入药液中,摇匀,冷却后,成为凝胶剂。 交沙霉素与替硝唑配伍制成局部外用制剂,较单一药物更有效，可增强替硝唑的杀菌效果。,

9、.,利福霉素类抗生素与其他药物的配伍,(一)利福平与肾上腺皮质激素 由于酶促作用,使激素的半衰期从正常90120min缩短为58min。如合用时,应酌情增加激素用量。 (二)利福平与地高辛 利福平可促进地高辛代谢,使血药浓度降低,半衰期明显缩短,降低生物效应。 (三)利福平与安定由于酶促作用，可使安定的血浆清除率明显增加,半衰期缩短。两药合用时,应调整安定的剂量。 (四)利福平与氨茶碱 利福平与氨茶碱合用时,加速氨茶碱肾清除和肝代谢,使半衰期短,导致氨茶碱浓度下降,降低生物效应。,.,氯霉素类抗生素与其他药物的配伍,氯霉素与替硝唑、升华硫联用 处方中替硝唑有抗原虫、抗厌氧菌作用,氯霉素可杀菌消

10、炎，迅速减轻皮肤的炎性反应,升华硫能够杀虫、灭霉菌,抑制皮脂溢出,3种成分发挥协同作用。临床用于青少年痤疮。 氯霉素与氟康唑、甲硝唑联用 处方中甲硝唑、氯霉素对厌氧菌和需氧菌具有杀灭作用,而氟康唑吸收快、副作用较小,配成复方氟康唑霜剂,疗效较单用抗真菌药好。 氯霉素辅助替硝唑与酮康唑联用 氯霉素辅助替硝唑杀菌,对滴虫性阴道炎疗效满意。临床观察结果,复方替硝唑栓剂治疗滴虫性阴道炎优于替硝唑栓。,.,抗生素与保健品的相互作用,抗生素与绿茶的相互作用 6种-内酰胺类抗生素与绿茶对MRSA有协同作用 氨苄西林、头孢唑啉、头孢替安、亚胺培南、头孢美唑、头孢唑肟等6种-内酰胺类抗生素的MIC 值,由于添加

11、绿茶浸出物而显著降低。 大多数口服抗生素不能用茶水或咖啡送服 大多数口服抗生素如红霉素、土霉素、四环素等不能用茶水或咖啡送服。因其中含有鞣酸、茶碱、咖啡因等,易与这些抗生素结合,产生沉淀,使药效降低或消失。,.,抗生素与保健品的相互作用,抗生素与乳制品、豆制品的相互作用 大多数口服抗生素如四环素、土霉素、红霉素等不宜与乳制品、豆制品、花生米、核桃仁、葵花籽等一起食用。因为这些保健品中含有丰富的钙、铁、磷等元素,会相互结合,形成一种既难溶解又难吸收的络合物,从而降低抗生素疗效。,.,抗生素与保健品的相互作用,抗生素与其他保健品的相互作用 抗生素与维生素类保健药的相互作用 维生素与抗生素混用时,可

12、使某些抗生素失活。例如,维生素C能明显降低红霉素的活性。对青霉素、链霉素、卡那霉素亦有很大影响。复合维生素注射液与氯霉素或多黏素混合应用时,后者失活率为 2.4%12.9%。 口服抗生素与活菌制剂类保健药的相互作用 活菌制剂类保健药如肠乐是双歧杆菌的活菌制剂,属革兰阳性多态杆菌,用于治疗肠道菌群失调引起的各种疾病,大多数抗生素敏感,两药合用时,活菌制剂类保健药的疗效减弱。,.,抗生素与中药的联用,某些抗生素与中药注射剂 在常用输液中配伍稳定 近年来，注射用双黄连与抗生素配伍稳定性研究报道也较多，他们在常用输液中加入可配伍且稳定的青霉素类、头孢菌素类、大环内酯类、林可霉素类等抗生素。,.,抗生素

13、与中药的联用,中药注射剂与某些抗生素在常用输液中不适宜配伍引起沉淀 青霉素G不宜与柴胡注射液相互配伍 青霉素G与磷酸川芎嗪注射液配互有沉淀 双黄连注射液与氨苄西林联用,使溶液颜色变深,pH下降,不宜配伍应用 双黄连粉针剂与硫酸阿米卡星注射液配伍后,溶液立即出现混浊,放置后出现沉淀,溶液的微粒数明显增多,不宜配伍。 氯霉素注射液按1:1比例浓度与双黄连配伍,30min内即产生沉淀,.,抗生素与中药的联用,中药注射剂与某些抗生素在常用输液中不适宜配伍过敏反应 青霉素G配伍板蓝根、抗腮腺炎、当归、穿心莲、鹿茸精注射液时会增加过敏反应的危险性,应慎用;与鱼腥草注射液配伍应禁用;青霉素G、氨苄青霉素不能

14、与复方黄连素注射液、注射用双黄连配伍 复方丹参注射液尽可能不与低分子右旋糖酐注射液混合静滴,两者共同作用的结果,易导致过敏性休克或严重的过敏症。 柴胡注射液与庆大霉素混合肌注后,出现无尿致急性肾功能衰竭而死亡。,.,抗生素与中药的联用,中药注射剂与某些抗生素在常用输液中不适宜配伍某些中药与抗生素作用相互拮抗 庆大霉素、红霉素可抑制穿心莲促白细胞吞噬功能. 四消丸、消宁丸等含大黄用于泻下的中成药,若与土霉素、新霉素等抗生素同服,则因肠道细菌被抗生素抑制,影响了大黄的致泻作用. 茵陈有拮抗氯霉素作用,茵陈与磺胺甲基异噁唑同用导致出血。 诱发药源性疾病或破坏酶的作用 中药川乌、草乌、附子及含这类中药

15、和生物碱的中成药,如小活络丹、三七片、元胡止痛片、盐酸小薜碱等与氨基糖苷类抗生素合用，会诱发药源性疾病,增加氨基糖苷类抗生素对听神经的毒性。 中药神曲、麦芽、淡豆豉等含消化酶、酵母菌,如与抗生素同服,会影响体内酶代谢或因破坏酶的作用,影响疗效。,.,抗生素与中药的联用,中药注射剂与某些抗生素在常用输液中不适宜配伍降低抗生素疗效 1.产生酸碱度变化影响疗效 含有酸性成分的山楂、五味子、乌梅、山茱萸、女贞子及山楂丸、保和丸、乌梅安胃丸,汤剂地黄饮子、安蛔汤、生脉散等均可酸化尿液,影响一些抗生素在肾小管内重吸收和排泄,从而影响药效的发挥,或直接发生酸碱反应,使中、西药皆失去作用。 2. 产生络合物或

16、沉淀物降低疗效 四环素类、大环内酯类、利福霉素类等抗生素不宜与中药石膏、瓦楞子、石决明、寒水石、赤石脂、滑石、海浮石、牡蛎、龙骨、蛤蚧、明矶、自然铜、磁石等组成的制剂和牛黄解毒丸、牛黄上清丸、止咳定喘丸、龙牡壮骨冲剂、防风通圣散及汤剂白虎汤等配伍.,.,抗生素与中药的联用,中药注射剂与某些抗生素在常用输液中不适宜配伍引起过敏性休克、中毒甚至死亡 中药注射剂与氨基糖苷类抗生素配伍,由于表面活性剂增加,导致神经肌肉阻滞,严重时可致呼吸肌麻痹,呼吸困难,呼吸停止。如庆大霉素注射剂与柴胡注射液混合肌注,可引起过敏性休克;鱼腥草注射液加卡那霉素注射剂混合肌注,致人中毒,甚至死亡的事件已有报道。 从临床病

17、例报告提示,中西药物联用可能会影响中西药各自成分的药动学和药效学变化。中药注射剂成分比较复杂,在与抗生素、输液配伍时,两者之间联用存在一定的不确定性,或可导致一些不可预见的危害。因此,中西药物合用要特别慎重。,.,抗菌药物的联合应用,目的 1疗效 2延迟或耐药菌出现 3扩大抗菌范围 4各药剂量不良反应 适应症 1.病因未明的严重感染扩大抗菌谱 2.单一药物不能控制的混合感染扩大抗菌谱 3.单一药物不能控制的严重感染提高疗效 4.为了减少各药单独使用剂量减轻不良反应 5.当需要长期用药 防耐药性,.,抗菌药物的联合应用,联合用药的可能效果 第I类繁殖期杀菌剂:青霉素类和头孢菌素类 第类静止期杀菌

18、剂:氨基糖苷类和多粘菌素类 第类速效抑菌剂:四环素类、大环内酯类和氯霉素 第类慢效抑菌剂:磺胺类 协同(I+) 1+2 拮抗(I+) 1+2 相加(十)、(十) 1+2 无关或相加(I+) 1+2,.,联合用药协同作用的可能原因： 1.影响细胞壁或细胞膜的通透性，如: 青霉素+氨基苷。 2.作用于不同环节，如: 氨基苷+大环内酯，青霉素G+美西林(PBP2) 3.双重阻断作用，如: SMZ+TMP。 4.酶抑制剂的应用，如: 亚安培南+西司他丁;阿莫西林+棒酸。,.,抗菌药物的联合应用-内酰胺类,(一)-内酰胺类抗生素之间的联用 不同-内酰胺类作用不同的靶位。如氮脒青霉素作用于PBP，青霉素G

19、 、氨苄青霉素、羧苄青霉素、头孢噻吩和头孢唑啉等作用于PBP和 -内酰胺酶可被许多-内酰胺类抗生素抑制,如邻氯青霉素、乙氧萘青霉素、甲氧头孢菌素和硫霉素以及棒酸和青霉烷砜等 联用可扩大抗菌谱增强疗效 羟氨苄青霉素和克拉维酸联用 哌拉西林钠和他唑巴坦联用 某些联用可产生拮抗作用 如头孢西丁和头孢孟多 又如甲氧头孢菌素能拮抗羧苄青霉素的疗效。 建议最好避免青霉素和头孢菌素联合应用 联用的另一个问题是导致细菌的耐药性,.,抗菌药物的联合应用-内酰胺类,(二)-内酰胺类与氨基苷类之间的联用 -内酰胺类与氨基苷类联用有很高的疗效 但某些联用则产生拮抗作用 (1)妥布拉霉素与羧苄青霉素二药联用： 羧苄青霉

20、素的灭活取决于妥布霉素的浓度 (2)第三代头孢和奈替米星合用,具有协同或增效作用 (3)羧噻吩青霉素与3 种氨基苷类混合使用后者会灭活 (4)头孢氨苄与庆大霉素合用： 肾损害的发生率增多，应避免同时使用 (5)头孢唑啉与链、庆大、卡那、丁胺卡那霉素不宜配伍 后者可降低其效价，或增加其毒性,.,抗菌药物的联合应用-内酰胺类,(三)-内酰胺类与四环类抗生素联用 青霉素与四环类合用时,能使青霉素作用减弱 (四)-内酰胺类与氯霉素联用 此两药合用,能使青霉素作用减弱 (五)-内酰胺类与环孢菌素A联用 头孢I、头孢II和环孢菌素A对肾毒性作用明显 两者合用时,肾毒性相加,可致肾衰,不宜合用 (六)头孢他

21、定与万古霉素联用 两药联合,不仅无拮抗,还较强的相加作用 无不良反应,对治疗G+菌和G-菌混合感染有良效,.,抗菌药物的联合应用-内酰胺类,(七)-内酰胺类抗生素与其他药物联用 (1)头孢氨苄与TMP组成复方制剂应用不仅提高了疗效,也降低了治疗费用。 (2)呋苄青霉素与TMP两者联用,94%菌株呈协同作用,其中4%相加作用,2%呈无关作用,抗菌活性增强1632倍 (3)头孢克肟对维生素K1的代谢无明显影响。 (4)头孢哌酮钠和盐酸甲氰咪胍在5%葡萄糖注射液中可配伍 头孢哌酮(CPZ)与异帕米星(ISP)具有协同或相加作用,效果特别显著。 (5)阿莫西林与阿米洛利有拮抗作用。阿米洛利可损害阿莫西

22、林的吸收,从而影响其抗菌效果。,.,抗菌药物的联合应用氨基苷类抗生素,一、氨基苷类与青霉素类联用 1.氨基苷类的氨基与-内酰胺环之间形成无生物活性的酰胺,使抗生素被灭活。 2.新霉素可降低青霉素V的血浓度 二、氨基苷类与头孢类联用 1.庆大+头孢氨苄合用治疗的患者已有发生低血钾的报道 2.头孢噻吩合并应用时,其肾毒性作用增加(注意剂量） 三、氨基苷类与氨基苷类抗生素联用 耳毒性、肾毒性、骨骼肌松弛的作用均相加 四、氨基苷类与氯林可霉素联用 氯林可霉素能从蛋白质结合部位置换出庆大霉素,从而增强了庆大霉素的毒性反应。,.,抗菌药物的联合应用氨基苷类抗生素,五、氨基苷类与多黏菌素联用 与多黏菌素并用

23、,增加其抑制呼吸的危险,不能并用 六、氨基苷类与四环类联用 与米诺环素并用,可增加耳毒性的危险,不能并用 七、氨基苷类与两性霉素B联用 呈现出肾毒性,而各自低剂量合用,其肾毒性呈相加作用。如合用,必须慎重地检查肾功能。 八、氨基苷类与肌肉松弛剂联用 能使肌肉松弛增强,有可能引起呼吸困难、呼吸停止,.,抗菌药物的联合应用氨基苷类抗生素,九、阿米卡星和林可霉素联用 对神经肌肉接头的阻滞作用相加 十、庆大霉素与磷霉素或红霉素联用 庆大霉素+磷霉素显著降低肾毒和较高的治疗效果 庆大与红霉素乳糖酸盐混合静滴,有协同作用。但2h后减效，强调应在2h内滴完。 十一、奈替米星和米诺环素联用 其他药物无效的MR

24、SA感染,该两药联用呈协同作用 给药方法: 先肌注奈替米星100mg后,再将米诺环素100mg溶解于100ml生理盐水中,于1h内静脉滴注,每日给药2次,.,抗菌药物的联合应用大环内酯类,一、阿齐霉素和氧氟沙星联用呈协同作用 两药联用治疗尿道留置导尿管(包括膀胱瘘)难治性复杂性尿道感染。日本临床报道联用组较单用组更为有效。 二、红霉素与四环素联合用药呈协同作用 体外：耐药金葡菌在红霉素与四环素等量混合液中,其抑菌面积显著增大,并显示对药物敏感 临床治疗：对红霉素无后效应时,增以四环素合用,患者症状迅速消失,进而好转,达到临床治愈。 三、阿齐、克拉霉素与环孢菌素A可配伍性 未见有关环孢菌素A与阿

25、齐霉素间交互作用的报道,在3995例同时使用该两药治疗的患者中,也未发现两药交互作用。 同样,也未见到克拉霉素与环孢菌素A的交互作用,.,抗菌药物的联合应用大环内酯类,四、红霉素类与激素类避孕药可配伍性 同时服用了广谱抗生素降低口服避孕药的效果 未见大环内酯类改变避孕激素类药物动力学的证据 1994年，HOphirls总结了6655名服用阿齐同时口服避孕药,未见任何交互作用。 五、乙酰螺旋霉素片与中成药虎耳草素片呈协同作用 虎耳草素能增加支气管的通透性和血流量,从而使乙酰螺旋霉素在支气管内有效浓度增加,这种联合可减少螺旋霉素的耐药性。,.,第三节 其他类抗生素的合理应用一、多肽类抗生素的合理应用,万古霉素类 1.万古霉素与庆大霉素联合应用 万古霉素抗菌谱较窄,但它自身毒性较低,且与其他抗生素无交叉耐药性,与庆大霉素常常必须联合应用,尤其在治疗心内膜炎时,联合应用比单用万古霉素更有效。 2.万古霉素与头孢他啶联用 临床上两药联合,不仅无拮抗作用,且表现出较强的相加作用,无不良反应,对于治疗革兰阳性菌和革兰阴性菌混合感染具有良好的效果 3.万古霉素联合氟氧头孢治疗 胃穿孔所致腹膜炎后MRSA性肺炎,.,二、多烯类的合理应用两性霉素B,1.两性霉素B与干扰素联合应用治疗实验性隐球菌病 2.两性霉素B增强抗