抗菌药物PK-PD.ppt

1、2009年4月，海南省人民医院药剂科，抗菌药物林慧药代动力学/药代动力学(一)。药效学。抗菌药物药代动力学/药代动力学综合参数。PK/PD对不同抗菌药物给药方案的指导意义，a，3，I .抗菌药物的药代动力学1。吸收：吸收半衰期(T1/2)、生物利用度(f)、峰值时间(Tmax)、峰值血药浓度(Cmax)等。2.分布：表观分布体积(Vd)，血浆蛋白结合率。3.代谢：肝微粒体细胞色素P-450酶系统是药物生物转化的主要酶系统。4.排泄：大多数抗菌药物通过肾脏排泄，一些通过肝胆系统排泄。主要参数为：血浆消除半衰期(T1/2)、消除率常数(Ke)和药物清除率(CL)。a，4，2。抗菌药物的药代动力学参

2、数1。MIC和MBC通常用MIC50、MIC90、MBC50和MBC90表示。当MBC接近最低抑菌浓度时，表明该药物可能是一种杀真菌剂。2.累积抑菌率以最低抑菌浓度试验中的药物浓度为横坐标，累积抑菌率为纵坐标上绘制的量效曲线，可用于比较不同抗菌药物的效价强度。a，5，2，抗菌药物的药效学参数，3，杀菌曲线是抗菌药物的药效学曲线。以药物作用时间为横坐标，细菌计数为纵坐标的时效曲线。该曲线一般分为三个阶段：延迟期、灭菌期和恢复再生期。可以比较不同抗菌药物的杀菌速度和持续时间。a，6，抗生素杀菌曲线，a，7，2，抗菌药物的药效学参数，药物b，4。虚构抑制浓度指数Fic指数=/MICA药物组合/MIC

3、B药物组合/MICB药物组合/FIC0.5-1累加效应FIC1-2无关效应FIC2拮抗效应，a，8，二，抗菌药物的药效学参数。抗生素后效应是指细菌和抗菌药物之间的短期接触。当药物被移除时，细菌的生长仍然被持续抑制，这是抗菌药物对目标细菌的独特作用。5。抗生素后效应，a，9，2。抗菌药物的药代动力学参数，6。抗生素后促白细胞效应(PLAE)是指细菌与抗菌药物短期接触造成的非致死性损伤，由于细菌的形态变化，可增加吞噬细胞的识别、趋化性和吞噬能力，从而产生抗菌药物与吞噬细胞的协同杀菌作用，延长细菌的恢复和再生时间。PLAE是抗生素中PAE时间长的主要机制。克雷格瓦。欧洲临床微生物感染疾病，1993年

4、；12(补编1): 6-8，a，10，服药后时间、MIC，MPC，血清或组织中的药物浓度，MSW，7，MPC-突变预防浓度(MPC)，当药物浓度高于MPC时，如果药物浓度低于MIC，则不能达到预期的治疗成功，但不能选择耐药菌株。然而，如果药物浓度在突变选择窗口内，即使临床治疗成功，也可能发生耐药性突变。a，11，III。抗菌药物药代动力学/局部用药基础理论抗菌药物的治疗传统上由体外药效学数据mic、MBC、FIC、PAE等指导。然而，虽然上述参数能在一定程度上反映抗菌药物的抗菌活性，但由于测定方法是将细菌置于固定浓度的抗菌药物中，而抗菌药物在体内的浓度实际上是不断变化的，因此不能反映抗菌药物灭

5、菌的动态过程。抗菌药物的药代动力学/药效学研究将药代动力学和药效学参数结合在一起。a、12、浓度依赖性药物、氨基糖苷类、氟喹诺酮类、酮内酯类、两性霉素b等。其对致病菌的杀菌效果取决于峰值浓度，但与作用时间没有密切关系。Cmax可以改善以提高临床疗效，但Cmax不应超过最低毒性剂量，尤其是对于治疗窗狭窄的氨基糖苷类药物。用于评价浓缩药物杀菌效果的参数主要有：SBA FBA AUC0-24/MIC(AUIC)Cmax/MIC等。a，13，SBA或FBA，指给药后可杀死99.9%细菌的血清或体液的最大稀释倍数，与血药浓度成正比，与MBC成反比，是反映药代动力学/动力学的综合参数。研究表明，对于细菌性

6、心内膜炎、菌血症、伴发热的中性粒细胞减少症等严重感染，SBA峰值应大于8，且临床治疗有效。FBA能反映给药后脑脊液、胸腔积液、胆汁、胰液、尿液等体液的杀菌能力，为设计控制局部感染的给药方案提供参考。1.王睿编辑的临床抗菌治疗手册。第一版。人民军事医学出版社，1994；79-82 2、洛里安诉实验医学中的抗生素。第四次编辑，威廉姆斯11(6):426-39李斯特PD。抗菌药物化学1999年1月；43(1):79-86，a，15，时间依赖性药物，-内酰胺类，林可霉素，磺胺类等。抗菌效果与细菌接触时间密切相关，但与峰值浓度关系不大。主要评估参数为： TMIC AUMIC。时间依赖性药物TMIC为给药

7、间隔的50%以上，具有良好的临床疗效。a、16、具有长抗菌活性的时间依赖性抗菌药物，一些大环内酯类如阿奇霉素、链球菌、碳青霉烯类、糖肽类、唑类抗真菌药物等。主要观察指标：AUC/MIC、TMIC T1/2 PAE如氟康唑、AUC0-/MIC=20可获得较好疗效。北京抗生素国际研讨会(第七届WPP CCID大会后，2000)。)、A、17、给药方案旨在保证药物在体内发挥最大功效，杀灭感染部位的致病菌，应按照药动学和药效学相结合的原则给药。青霉素类、头孢菌素类及其他内酰胺类、红霉素、克林霉素等。如果半衰期很短，应该一天给几次。氟喹诺酮类、氨基糖苷类等。可以每天服用一次(严重感染者除外)。抗菌药物临

8、床应用指导原则，一、十八、四。PK/PD对不同种类抗菌药物的指导意义，a，19，1。氨基糖苷类药物的药代动力学/药效学研究氨基糖苷类抗生素对细菌引起的严重感染具有良好的疗效，抗菌谱广，抗菌活性强，但其对耳、肾毒性大，限制了其广泛的临床应用。近年来，药物动力学/药物动力学研究、个体化给药方案和临床药物监测研究的进展，开辟了氨基糖苷类抗生素新的应用前景。只要给药方案设计合理，氨基糖苷类抗生素在临床上可以安全有效地使用。a，20，氨基糖苷类药物每天给药一次，1，提高抗菌活性的氨基糖苷类药物是浓度依赖性抗生素，氨基糖苷类药物的Cmax/MIC与临床疗效呈正相关。在日剂量不变的情况下，单次给药可获得比多

9、次给药更高的Cmax，并增加Cmax/MIC比，从而显著提高抗菌活性和临床疗效。然而，应该注意的是，Cmax不应超过最低毒性剂量。2.减少耐药性的发生，古尔迪姆，米尔恩K和贾森c药物实验临床研究1990；16:6218.3、降低肾毒性verpootenga，朱利亚诺ra，verbist l，et al . clin pharmacol ther 198945:22-27 4。减少耳毒性Fishman D N，Kaye K M . Income dis Clin Nirth AM，2000，14(2):475，a，21，2，氟喹诺酮类药物的药代动力学/动力学研究，环丙沙星对铜绿假单胞菌的浓度依赖性杀菌曲线，a，22，不同浓度的头孢曲松对肺炎链球菌的时间依赖性体外杀菌曲线，3-内酰胺类抗生素、a，23，4和大环内酯类药物的药代动力学/动力学研究，以及4种大环内酯类药物对肺炎链球菌的杀菌曲线。结果表明，泰利霉素和ABT-773两种酮内酯是