第六版免疫学课件-21-移植免疫.ppt

1、TransplantationImmunology,移植免疫,移植免疫的基本概念及分类HVGR的类型及其主要机制,本章要点,主要内容,移植排斥反应的免疫学机制,移植排斥反应类型,延长移植物存活的措施,公元4世纪,罗马教堂,概述,概述,1905、法国卡雷尔发明了血管缝合技术,1954、美国约瑟夫默雷成功实行同卵双生姐妹的肾移植,1959、他和法国医生汉波格完成异卵双生子间的肾移植手术,1963、美国托马斯斯塔泽尔进行首例肝移植,1963、美国哈迪进行首例肺移植,1966、美国凯利医生进行首例胰腺移植,1967、南非开普顿大学医院巴那德实行首例心脏移植,1940、Medewar证实了同种异体移植排

2、斥是一种免疫现象.,1956、美国的唐纳尔托马斯做了第一例骨髓移植,NobelPrize1912,AlexisCarrelFrance(1873-1944),inrecognitionofhisworkonvascularsutureandthetransplantationofblood-vesselsandorgans,NobelPrize1960,PeterBrianMedawarEngland(1915-1987),fordiscoveryofacquiredimmunologicaltolerance,HistoryandMilestone,1.自体/同系移植不排斥，同种异体移植排斥

3、；2.首次排斥(术后10-13天)，再次排斥(6-8天)3.再次移植无关个体皮肤，则排斥时间为10-13天；,证据：小鼠皮肤移植实验,首次植皮第5天首次植皮第12天再次植皮第5天,JosephMurry（1919-）,NobelPrize1990,世界上第一个成功地实施人心脏移植手术的南非开普敦大学教授巴纳德,1956firstsuccessfulbonemarrowtransplantion,NobelPrize1990,Progressinorgantransplantation,kidney,liver,heart,U.S.OrganTransplants(1991-2000),中国器官

4、移植的进展与现状,1960年吴阶平院士率先实行第一例人体肾移植，70年代肾移植正式展开。1977年上海第二医学院附属瑞金医院施行了我国第一例肝移植。我国心脏移植的起步较晚，于1978年在上海首例移植成功。肺移植我国目前已开展十余例20世纪70年代至今涉及到28种以上的器官移植，是器官移植技术在器官应用种类上最广泛的国家之一。,基本概念,移植：用细胞、组织或器官替代已丧失功能的细胞、组织或器官的方法称为移植。移植物（graft）：被移植的细胞、组织或器官。供者(donor)：提供移植物的个体。受者（recipient）：接受移植物的个体。,概述,自身移植(autologousgraft):移植物

5、取自受者自身。同系移植(syngeneicgraft):遗传背景完全相同的两个个体间移植。,分类,概述,Wearetwins,同种移植(allogeneicgraft):同种内遗传背景不同个体间的移植。异种移植(xenogeneicgraft):不同种属个体间的移植,Typesofgraft,1.是免疫应答反应，可识别“自己”和“非己”,2.具有抗原特异性，本质就是“排异”,3.具有记忆性,4.受者体内T细胞介导,移植排斥反应特点,移植排斥反应的免疫学机制,Figure23-4Lawsoftransplantation,排斥反应的靶抗原,1.主要组织相容性抗原（MHC分子）人-HLA鼠-H-2

6、遗传特征：单倍型遗传共显性表达高度多态性(polymorphicgenes)2.次要组织相容性抗原（mHC）,引起快而强烈的排斥反应,引起的排斥反应一般较弱,MHC与移植排斥反应,0,20,40,60,80,100,120,0,6,12,24,36,术后时间,存活率,供者与受者相差一个HLA基因,供者与受者相差两个HLA基因,移植排斥的细胞基础,组织细胞,血管内皮细胞,过路细胞（过客白细胞）passengerleukocyte：,移植物内供者APC,主要由受者T细胞介导：CD8+T、CD4+T,移植排斥的细胞基础,T细胞在移植排斥反应中起核心作用无胸腺的裸鼠（nude鼠），接受同种或异种移植后

7、不发生排斥反应。正常大鼠或小鼠在新生期切除胸腺，同种移植后不发生排斥反应。成年大鼠或小鼠去除成熟T细胞，同种移植后不发生排斥反应,Fig.23-6T细胞缺陷小鼠可接受其他品系小鼠的皮肤移植,同种异型抗原的识别机制,1.直接识别,2.间接识别,受者T细胞对供者MHC分子的识别方式,直接识别directallo-reconition,间接识别indirectallo-reconition,受者T细胞直接识别供者细胞表面的MHC分子,供者MHC分子由受者APC摄取、加工后由受者MHC分子所提呈,（脱落的MHC分子或脱落的细胞）,引起的排斥反应快而强，是早期急性排斥的主要机制,引起的排斥反应较晚一些,

8、Fig.23-7,受,受,直接识别机制,正常情况下T细胞当中的每一克隆，分别识别由自身MHC分子和外来抗原肽所形成的表位，而在同种异基因移植的情况下，又能识别来自供者的同种异型MHC分子和外来抗原肽所形成的表位。受者体内有1%-10%的T细胞能识别同种异型MHC抗原，故同种异基因移植排斥反应非常强烈。,Fig.23-11,受者APC,移植细胞被受者的巨噬细胞吞噬,抗原处理与呈递,受体Th细胞识别被自身APC所呈递的同种异型抗原肽,CTL,Th,CTL,受者T细胞,TCR对同种异型MHC分子的间接识别,Tab.2-1同种异型MHC抗原2种识别的比较,移植排斥的损伤机制,Tc细胞介导的细胞毒作用（

9、cellmediatedcytoxicity,CMC)NK细胞介导的细胞毒作用（CMC）抗体依赖细胞毒作用（ADCC）与补体依赖细胞毒作用（CDC）活化的巨噬细胞产生炎症介质介导炎症反应,移植排斥反应的类型,宿主抗移植物反应（HVGR）移植物抗宿主反应（GVHR）,宿主免疫细胞识别供者组织相容性抗原并被激活，从而产生针对移植物的排斥反应,宿主抗移植物反应（Hostversusgraftreaction，HVGR）,宿主抗移植物反应（Hostversusgraftreaction，HVGR）,超急性排斥反应,急性排斥反应,慢性排斥反应,血管接通后数分钟至数小时,移植后数天至2周,移植后数月至数年

10、,HVGR,超急性排斥反应（hyperacuterejection）,机制：受者体内存有抗供者移植物的预存抗体，与抗原结合，激活补体和凝血系统,导致血管内凝血。预存抗体来自：1）供受者之间ABO血型不合；2）受者反复多次输血、妊娠或既往曾作过某种移植。,预存抗体,（ABO血型抗体；术前反复输血、怀孕、再次移植等）,抗原,（血管内皮细胞表面）,激活补体,直接破坏靶细胞,活性片段引起血管通透性增高和中性粒细胞浸润和损伤,纤维蛋白沉积和大量血小板聚集,血管炎症反应、血管内凝血出血,器官不可逆性缺血、变性、坏死,超急性排斥反应（hyperacuterejection）,器官移植的超急性排斥反应,血管,

11、急性排斥反应（acuterejection),细胞免疫排斥,体液免疫排斥,CD4+Th介导的迟发型超敏反应性损伤,CD8+CTL的细胞毒效应,补体激活,急性间质炎,急性血管炎,急性排斥,实质细胞,间质炎,血管内皮炎,慢性排斥反应（chronicrejection),急性排斥反应的延续,反复多次抗体或细胞介导的内皮损伤,细胞损伤诱发持续分泌多种生长因子(如胰岛素样生长因子、血小板源性生长因子、转化生长因子等）导致血管壁增厚、间质纤维化,间质纤维化、移植物内血管硬化,与移植器官的缺血/再灌注有关,CD4+Th和巨噬细胞相关的慢性炎症,同种异型移植排斥类型及其效应机制,移植物抗宿主反应（Graftv

12、ersushostreaction，GVHR）免疫攻击的方向是由移植物针对宿主，即移植物中的免疫细胞对宿主的组织相容性抗原产生免疫应答并引起组织损伤。,特定条件：(1)宿主与移植物之间MHC不合(2)移植物含有足够数量的免疫细胞(3)宿主处于免疫无能或免疫功能严重缺陷状态,（Graft-versus-hostdisease,GVHD),移植物抗宿主病,临床范围骨髓移植患者，脾、胸腺、小肠、肝脏移植。,Acutegraft-versus-hostreactionwithvividpalmarerythema,Graftversushostdisease,Acuteerosionsofthebuc

13、calmucosaingraft-versus-hostreaction,Late,chronicgraft-versus-hostreactionwithhyperpigmentedscleroticplaquesontheback,目前采用的措施包括：1、寻求与受者MHC（人类的又称HLA）相配的供者或器官，以减少移植物的同种异型抗原免疫原性；2、使用免疫抑制剂，以抑制受者的免疫反应；3、诱导受者对供者移植抗原的特异性耐受。,延长移植物存活的措施,选择组织型别相配的供者,1、ABO血型抗原配型2、HLA抗原配型,HLAI类基因配型,HLAII类基因配型,在HLA-A、B、C、DR、DQ、D

14、P六个位点中一般主要做DR、A、B，其中II抗原比I类抗原更重要一些。,62%,47%,45%,40%,33%,3.交叉配型（cross-matching）：受者的血清+供者白细胞混合后做间接免疫荧光试验以排除受者体内有事先产生的抗供者抗体的可能性；,选择组织型别相配的供者,免疫抑制药物的应用1.糖皮质激素2.环孢素A（cyclosporinA，CsA）3.FK5064.硫唑嘌呤（azathioprine，Aza）5.生物制剂：抗CD3、抗IL-2R、CTLA4-Ig、抗CD40L等。,所谓移植耐受是指在不使用免疫抑制剂的情况下，诱导机体免疫系统对同种异型移植抗原产生特异性无应答。,诱导移植耐受,诱导移植耐受,1962年Dresser发现，成年动物用可溶性蛋白分子能诱导出耐受。,可溶性蛋白