先天性肾上腺皮质增生症诊治进展

1、合肥市妇幼保健所 新筛中心,高苯丙氨酸血症概述及诊疗常规,胡海利 合肥市妇幼保健所新筛中心,高苯丙氨酸血症 Hyperphenylalaninemia (HPA),最常见的AR遗传性的氨基酸代谢病 国内最早开展新生儿筛查项目之一 血苯丙氨酸(Phe)浓度120mol/L(2mg/dl) 我国HPA/PKU发病率约为1/11000 具有较系统、完善的疾病研究体系 筛查、诊断、鉴别诊断、治疗、基因检测、产前诊断,合肥市妇幼保健所 新筛中心,HPA/PKU研究发展史,1934年挪威医师Folling用FeCl3检查2名智力障碍小儿,发现尿液呈绿色反应，并分离出苯丙酮酸 1938年Folling发现患

2、者血苯丙氨酸浓度升高 1947年Jervis发现PKU患者肝脏苯丙氨酸羟化酶缺乏(PAH)缺乏，不能将苯丙氨酸转变为酪氨酸 1953年德国Bickel采用低phe饮食治疗PKU,合肥市妇幼保健所 新筛中心,1963年美国的Guthrie医师首创用BIA法测定 干滤纸片中血phe进行大规模新生儿HPA/PKU筛查 1975、1976年Kaufman及Leeming首次报告PAH辅酶BH4 代谢中还原酶DHPR缺乏及合成酶PTPS缺乏 1982年大鼠PAH cDNA首先提纯 1987年DHPR酶基因QDPR定位 1992年PTPS酶基因PTS定位 1999年日本Kure等首次报道BH4反应型PAH

3、缺乏症,合肥市妇幼保健所 新筛中心,新华医院儿研所内分泌遗传代谢病研究室 HPA/PKU研究进展,1981年率先在我国大陆开展新生儿PKU筛查 1987年、1996年研制国产低/无Phe奶粉 1989年建立尿蝶呤谱分析，1999年常规开展 1992年与WHO合作项目推动全国新生儿筛查工作开展 1995年开展PKU的基因诊断、产前诊断 2002年常规开展BH4负荷试验 2003年建立二氢蝶啶还原酶(DHPR)活性测定， 完善 BH4鉴别诊断试验 2005年开展BH4缺乏症基因诊断及产前诊断,合肥市妇幼保健所 新筛中心,HPA 高苯丙氨酸血症 PKU 苯丙酮尿症 Phe 苯丙氨酸 PAH 苯丙氨酸

4、羟化酶 BH4 四氢生物蝶呤缺乏症,合肥市妇幼保健所 新筛中心,苯丙氨酸代谢途径,蛋白质 苯丙氨酸羟化酶 苯丙氨酸 酪氨酸 多巴 甲状腺素 苯丙酮酸 黑色素 多巴胺 苯乳酸 苯乙酸 肾上腺素,合肥市妇幼保健所 新筛中心,合肥市妇幼保健所 新筛中心,四氢生物蝶呤合成代谢图 三磷酸鸟苷（GTP） GTPch p35 新蝶呤 三磷酸二氢新蝶呤 (N) PTPS - + 6-丙酮酰四氢蝶呤 SR 苯丙氨酸 酪氨酸 色氨酸 四氢生物蝶呤(BH4) DHPR PAH TH TPH PCD 二氢生物蝶呤(BH2) 蝶呤-4a-甲醇胺 酪氨酸 多巴 5-羟色氨酸 生物蝶呤(B) 甲状腺素 多巴胺 5-羟色胺

5、PTPS： 6-丙酮酰四氢蝶呤合成酶， DHPR：二氢蝶啶还原酶,HPA 病因分型,苯丙氨酸羟化酶（PAH）缺乏 经典型PKU：血Phe1200mol/L(20mg/dl) 中度HPA：血Phe360-1200mol/L(6-20mg/dl) 轻度HPA: 血Phe360mol/L(120 mol/L为阳性，召回 确诊血苯丙氨酸(Phe)及酪氨酸测定(全定量法)，排除其他原因所致HPA,合肥市妇幼保健所 新筛中心,HPA鉴别诊断分型,HPA/PKU/BH4D新生儿期无特异症状 依靠临床表现难以鉴别病因 治疗前必须进行下列鉴别诊断 尿蝶呤谱分析 DHPR酶活性测定 BH4负荷试验,合肥市妇幼保健

6、所 新筛中心,尿蝶呤谱分析,新鲜尿液10ml+ 加抗坏血酸100mg 上清液500ul加入40%TCA 50ul,10mg MnO2 测定肌酐浓度，0.1N HCL稀释至2-3mg/dl 分别注射标准品及待测样本20ul入HPLC, 与标准品蝶呤峰面积对照，计算待测标本中新蝶呤(N)、生物蝶呤(B)及B%含量 PTPS缺乏：N 增高, B极低, B%10%（97%420-600 mol/L)者均应治疗 治疗越早越好（美国生后1周） 饮食限制苯丙氨酸摄入是目前治疗PKU的主要方法 低/无Phe特殊奶方既提供营养素,又减少Phe的摄入 1987、1996年国产低/无Phe奶粉(华夏2号） 特殊治疗

7、饮食产品开发：蛋白粉、大米、 面粉、饼干、调味料等 BH4反应型者：普食，BH4(10-15mg/kg.d)或联合 无Phe奶粉治疗,合肥市妇幼保健所 新筛中心,当治疗后4-7天血phe浓度可降至理想范围 血浓度降至正常，少量逐步添加母乳或PKU专用食品 监测血Phe浓度 治疗初期：q3d, 12y:q3m 维持血Phe在理想治疗范围，避免苯丙氨酸缺乏症 定期评价小儿生长发育及智能发育 饮食治疗至少至青春发育期，提倡终生治疗 美国、英国、法国、德国等欧洲国家、日本提倡终生治疗 高Phe对一些成年患者智能发育仍有影响 可有行为、认知、社交、注意力、应急等精神神经发育落后,合肥市妇幼保健所 新筛中

8、心,各年龄患者血Phe控制的理想浓度 年龄（岁） phe浓度（mg/dl） _ 03 24 38 26 813 28 1318 210 18 215 _ 英国 婴儿及儿童期: 2-6 mg/dl 美国 12y:2-10 mg/dl 德、法国 15y:20,合肥市妇幼保健所 新筛中心,母源性苯丙酮尿症,PKU母亲体内升高的Phe对胎儿脑发育影响 出生小儿血Phe可正常，以后有智能发育落后 小头畸形、先天性心脏病等其他畸形 育龄PKU女性患者的遗传咨询、饮食指导 女性患者孕前3-6月至整个孕期需控制血Phe保持120-360umol/L，直至分娩 出生的新生儿应作PKU筛查,合肥市妇幼保健所 新筛中心,苯丙酮尿症治疗,合肥市妇幼保健所 新筛中心,合肥市妇幼保健所 新筛中心,特殊奶粉治疗存在的问题,特殊奶粉等饮食治疗虽能有效地阻止高浓度Phe对患者脑发育的影响，需长期坚持 1岁以内患儿多能接受治疗，血Phe易控制 1岁后随年龄增长，天然饮食的诱惑，治疗依从性下降 特殊奶粉口味与天然奶粉仍有差异 80%的蛋白质来源特殊奶粉，20%来自天然食物 青少年和成人期患者难以坚持治疗,合肥市妇幼保健所 新筛中心,HPA/PK