天疱疮诊断及治疗演示.ppt

1、1,天疱疮的诊断及治疗,?,天疱疮是皮肤黏膜自身免疫性大疱性疾病,由抗表皮中桥粒芯糖蛋白,1(D sg1),和,3(D sg3),的自身抗体与抗原结合后，激活蛋白水解,酶，致细胞间黏附性丧失、棘层松解。出,现薄壁水疱尼氏征阳性为临床诊断的重要,依据，直接免疫荧光试验是诊断天疱疮的,金标准,。,2,?,间接免疫荧光检测患者血清中有无特异性自身抗,体如抗棘细胞间抗体和抗基底膜带抗体；是观察,病情变化的可靠指标；,?,酶联免疫吸附试验,(EL ISA),检测患者血清,Dsg1,和,D,sg3,抗体水平,以黏膜损害为主的天疱疮患者抗,Dsg3,阳性，皮肤、黏膜均有损害者则抗,Dsg1,Dsg3,抗体均

2、表现阳性,；,?,两者相比，,EL ISA,敏感性稍强，但特异性比,IIF,稍,差，两者恰好有互补性；,?,发现天疱疮组织学的棘层松解性大疱从表皮延续,到毛囊的外毛根鞘,对,15,例患者每人取,50,根头发,实,验方法与皮肤直接免疫荧光病理相同,生长初期头,发的外毛根鞘中,均可清晰见到强阳性天疱疮抗体,网状荧光，即使是循环抗体阴性的稳定期患者,;,3,2003,年日本健康福利部提出了天疱疮诊断方法,?,临床表现包括：多发性的松弛性大疱，容易破,裂水疱后出现进行性、难治性糜烂面及结痂,粘膜面非炎症性糜烂或阿弗他溃疡尼式征,（,+,）；组织病理表现为由角质形成细胞分离而,导致的表皮内水疱（棘层松解

3、）；直接免疫荧光,示角质形成细胞间有特异性荧光抗体沉积，间接,免疫荧光示外周血中存在抗自身抗体；需符合临,床表现和组织病理中至少,1,项，加上免疫荧光法中,的,1,项，或符合免疫荧光法中的,2,项，即可明确诊,断；,4,?,目前治疗天疱疮首选药物仍然是糖皮质激素，第,二线治疗药物是环孢素、霉酚酸酯，再次为环磷,酰胺和氨苯砜,；,?,糖皮质激素：糖皮质激素用于天疱疮的治疗是基,于其有效的抗炎和免疫抑制作用，它能与靶细胞,胞浆内的糖皮质激素受体,G-R,结合形成复合物并,迁移至细胞核内，与,DNA,上的特定位点作用，从,而对数个决定炎症和免疫反应的基因进行调节，,起到抗炎和抑制免疫的作用。此外，糖

4、皮质激素,还可诱导转录激活因子,NF-KB,的抑制物合成，从,而阻断,NF-KB,易位至细胞核及基因的转录；,5,?,国内学者朱学骏认为治疗天疱疮的糖皮质激素用量，首先,应根据患者的皮损范围将其病情分为轻、中、重症，即皮,损面积小于体表面积的,10%,或损害仅限于口腔粘膜为轻症，,30%,左右为中症，大于,50%,为重症。并提出轻症、中症分,别以泼尼松,40mg/d,和,60mg/d,为初始剂量的治疗模式。对,于重症天疱疮，则推荐使用初始剂量泼尼松,80mg/d,，,3-5,天无效，即仍有新发水疱，原有皮损不消退或糜烂面仍有,较多渗出时，应增至,120mg/d,，且以不超过,120mg/d,为

5、宜。,在皮疹完全控制、原有糜烂面基本上均为新生上皮覆盖后,可以减药。开始减药的速度可快些，如最初,3,4,周，可每,7,10,天减总药量的,10,，以后每,2,4,周减一次，并逐渐,过渡到隔日服药的维持剂量治疗阶段，维持剂量可为隔日,晨起顿服,15,20 mg,，常需服用数年。若治疗规律，多数,患者可逐渐停药达到痊愈，一般平均需要,4,5,年的服药时,间。减药过程中一旦有新疹出现，则应暂停减药。,6,?,Fernandes,等提出泼尼松的剂量应该控制在,1-2mg/kg/d,，且最,大剂量不超过,120mg/d,；,Mourellou,等认为急性期总剂量在,5g,以上即可引起较高的死亡率，而在

6、总剂量大于,5g,的幸存者,中，支气管肺炎、肺栓塞、充血性心力衰竭、精神病和糖,尿病的发病率明显上升,；,?,大剂量糖皮质激素冲击疗法,临床上通常选用甲泼尼龙,500-,1000mg,加入,5%,葡萄糖液,250ml,，连续静滴,3,天；,?,Pasricha,等提出的地塞米松,环磷酰胺冲击方案（,DCP,），,即将地塞米松,100 mg,每月连用,3,天，第一天加用,CTX 500,mg,，冲击间期口服,CTX,每日,50mg,，必要时可口服皮质类,固醇。此疗法效果显著，皮损可很快愈合,且无皮质类固醇,副作用，可治愈顽固,PV,患者。第二阶段，皮损完全消失后,给予,DCP,至少,6,次，间歇

7、期仍口服,CTX50mg/d,。第三阶段，,如患者仍处于缓解期，则停用,DCP,，仅口服,CTX50mg/d,，,持续,1,年。第四阶段，如患者仍处于缓解期，则停用,CTX,，,随访观察。,7,?,米诺环素烟酰胺联合疗法：适应于类天疱疮及,有报道轻型红斑型天疱疮，其机理尚不明确，多,数作者认为与这两种药物抑制嗜酸性粒细胞及中,性粒细胞向病灶部位趋化、抑制肥大细胞脱颗粒,及粒细胞释放蛋白水解酶等抗炎症作用有关。通,常的治疗剂量四环素,1,2 g/d,，烟酰胺,0.6,1.5 g/d,。,不良反应是服用四环素易出现明显的胃肠道反应；,长期服用可造成肠道菌群失调、腹泻、二重感染,等。米诺环素是四环素

8、的衍生物，具有较强抑制,炎症细胞趋化的作用；在皮损完全控制后米诺环,素可减为,100 mg/d,；,8,?,环孢素,A,：能特异而可逆地作用于,T,辅助细胞,抑制,细胞介导免疫反应,抑制淋巴细胞在抗原刺激下的,分化、增殖,干扰淋巴因子,(,包括,IL-2),的合成和释放,阻止由抗原激活的辅助性和细胞毒性,T,细胞的,DNA,合成,进而抑制天疱疮抗体的形成；与皮质类,固醇合用，部分病例也可单独使用治疗；通常口,服,3-5mg/kg/d,，严重的,6-8 mg/kg/d,，无骨髓抑制,作用，肝脏毒性轻。但有肾毒性，易导致高血压，,高血钾。,?,注意咪唑类或三唑类药如酮康唑、氟康唑、伊曲,康唑可减慢

9、环孢素,A,的代谢速度，出现血药浓度,显著增高而产生危险；,9,?,霉酚酸酯（麦考酚酯，,MMF,）：抑制活化,的,T,和,B,淋巴细胞内次黄嘌呤单磷酸脱氢酶，,从而抑制鸟嘌呤的合成，选择性阻断,T,和,B,淋巴细胞的增殖；多与皮质类固醇联合应,用,用法为,MMF,每日,2 g,或,35-45mg/kg/d,，疗,效需要,2-3,个月出现，可持续用药,9-12,个月；,MMF,毒副作用轻微,(,仅淋巴细胞减少、轻微,胃肠道症状、暂时性转氨酶升高,),；该药影,响嘌呤代谢，不可与如别嘌呤醇等影响嘌,呤代谢的药物合用；,10,?,环磷酰胺：一种烷化剂，抑制细胞增殖，,非特异地杀伤抗原敏感的小淋巴细

10、胞，对,细胞免疫和体液免疫均有抑制。与激素合,用疗效显著，可加快激素的减量，口服,100mg/d,，通常采用冲击疗法，,8,12mg/kg/d,，,1-1.5,小时滴完，连续,2,天，每,2,周一次。或者,0.5,1 g/m2/d,，每月,1,次，皮,损控制后就不再用。主要副作用是出血性,膀胱炎，骨髓抑制，肝脏损害，胃肠道反,应严重。,11,?,MTX,：叶酸拮抗剂，影响嘌呤和嘧啶的合成，对,B,细胞的,抑制作用较强。也可抑制中性粒细胞的趋化和炎症因子。,通常与皮质类固醇联合应用。,10,25 mg/w,，肌注、静脉,点滴或口服；常见的副作用是骨髓抑制作用和肝脏的损伤，,尤其是长期积累作用可导

11、致肝脏纤维化。总的药物积累剂,量应控制在,1.5 g,以下；,?,还要一些药物在临床上应用于天疱疮和类天疱疮的治疗，,取得了一定的疗效。（,1,）雷公藤多甙：具有较强的抗炎,和免疫抑制作用，,30,40 mg/d,，口服。应注意其肝肾毒,性和对生殖系统的影响。（,2,）氨苯砜：抑制中性粒细胞,趋化的作用。,100,150 mg/d,，口服。有可能引起一种非,常少见，严重的副作用,DDS,综合征。长期使用可导致溶,血性贫血。（,3,）反应停：抑制炎症细胞的趋化。,50,100,mg/d,，口服。因有严重的致畸作用，所以准备生育的妇女,严禁使用。,12,?,利妥昔单抗,(,美罗华,),是一种单克隆

12、抗体,通,过与,CD20,抗原的结合，经,ADCC,、,CDC,抑,制,B,细胞增生，调节细胞传导蛋白等途径促,进,B,细胞的凋亡。每平方米体表面积,375 mg,，,静脉给入，每周,1,次，共,4,次；输注美罗华时,用美罗华,500mg,加入生理盐水,500ml,中稀释，,配置的浓度为,1mg/ml,；,Eltal,等回顾分析了,利妥昔单抗治疗寻常型天疱疮文献，多数,患者应用利妥昔单抗时，联合应用了其他,免疫抑制剂，,88%,明显有效，半数以上病情,完全缓解超过,6,个月，但仍未能停用其他免,疫抑制剂；,13,?,金制剂：机制可能与稳定溶酶体膜、抑制酶活性,有关，应用后有抗炎和降低天疱疮抗体

13、滴度作用。,硫代苹果酸金钠，每周肌注,1,次，第,1,周为,10mg,，,第二周,25mg,，以后每周,50mg,，或没,2-4,周肌肉注射,50mg,，病情控制后酌情减量。长期应用注意副作,用，如白细胞和血小板减少、血尿、口腔溃疡、,湿疹皮炎等；,?,血浆置换法多需与皮质类固醇及免疫抑制剂联用,效果好,可迅速改善病情并减少皮质类固醇用量。,近年多已被血浆吸附疗法,(HCA),所取代。,HCA,能,清除抗体,并使患者血清免疫抑制活性增加而发挥,潜在的免疫抑制作用,其疗效不仅表现在临床症状,改善,而且有抗体消失,细胞因子反应恢复正常。,14,?,葡萄球菌,A,蛋白,(SPA),是细菌细胞壁的一种

14、表面蛋,白,可与人血浆中的,lgG,的,Fc,段结合,具有特异性强、,敏感性高的特点。用琼脂做载体包裹,SPA,制成吸附,柱,吸附免疫损伤患者血浆中的致病性抗体,称为蛋,白,A,免疫吸附,(PA IA),。,PA IA,不仅能从循环中消除,致病性自身抗体,还能调节免疫功能、产生免疫耐,受,而对血液固有成分很少有损伤；连续,4,天为,1,个,疗程,每隔,4,周,1,次,观察期内糖皮质激素、免疫抑制,剂常规使用。停用后缓解期可长达,26,个月，,4,周内,明显控制病情，每次治疗可使循环抗体量平均降,低,50%,70%,。,15,?,体外光化学疗法：作为,PV,治疗的辅助疗法,可用于对药物治疗抵抗的患者。多采用短,期体外光化学疗法,(ECP),通过改变光敏感细,胞的免疫活性,从而激活宿主的免疫反应。,治疗期间免疫抑制剂继用，可使病情长期,缓解,并给免疫抑制