临床生物化学课件模板-041(共95)

1、临床生物化学课件模板- 41，临床生物化学 :第四节治疗药物监测的临床应用，第四节治疗药物监测的临床应用：对TDM临床合理用药的指导，主要实现如下几点。 一、获取个人药动学参数在上文介绍中，药动学模型和参数是反映药物体内过程随时间变化规律的比较客观的指标，也是制定用药方案的基础。 目前，新药上市前需要临床药代动力学研究，但由于历史原因，目前在临床应用广泛的药物中，存在不少药代动力学资料不足，即使有，也多来自国外其他人种。 临床生物化学 :第四节治疗药物监测的临床应用，第四节治疗药物监测的临床应用：近年来遗传药理学研究表明，不同人种之间在生物转化和排泄等体内过程上有差异。 在美托洛尔、普萘洛尔等

2、多种心血管药物的氧化代谢和异烟肼等药物乙酰化方面，白人较多的体内存在遗传缺陷，在黄色人种中很少。 即使在同一人种之间，由于先天因素、后天环境因素和病理状况的影响，也有很大的个体差异。 临床生物化学 :第四节治疗药物监测的临床应用，第四节治疗药物监测的临床应用：通过TDM工作，求出具体监测对象的药代动力学模型和各相关参数是重要的基础工作。 另外，薯还可以积累中国人民的集体药代动力学资料。 确定药物具体监测对象的房室模型、动力学方式及药代动力学参数之后，可参照本章第二节分别介绍的关系式，并制定合理的个人化用药方案。 二、药品使用方案表9-1中记载的应进行TDM的药物，其药效(包括治疗作用和多种毒性

3、作用)与血中药物浓度有密切的相关性，且各药物的集体治疗浓度范围和中毒水平已经确定，所以在制定药品使用方案时，请参照相关资料，达成临床生物化学 :第四节治疗药物监测的临床应用，第四节治疗药物监测的临床应用：用测定计算出的该个体的药代动力学模型和参数，可以计算静脉滴注时的药物速度，并以静脉注射或血管外用药等间隔给药时， 在给药间隔时间和每次给药量X0这两个参数之间需要预先设定一个，多数情况下设定，可以根据式(22 )来计算另一个参数。 对于非线性动力学去除的药物，在确定个体的Vm和Km值后，可以根据式(28 )计算每天的剂量r。 临床生物化学 :第四节药物监测的临床应用，第四节药物监测的临床应用：

4、如果无法得到监测患者的具体药动学模型和参数，可以采用药物集体模型和参数平均，作为制定药品使用方案的依据另外，对两室和多室模型药物，在制定静脉点滴和多剂给药方案时，一般用一室模型处理。 无论用什么方法制定的药品使用方案，都必须强调在实施中用TDM监视效果，进行必要的调整。 临床生物化学 :第四节治疗药物监测的临床应用，第四节治疗药物监测的临床应用：第三，指导量是上述方法制定的用药方案是理论理想方案，实际工作中患者情况千差万别，即使在用药过程中影响药物体内过程的因素发生变化，血药浓度也是期待的即使达到了预期水平，在持续用药的过程中，上述因素也会发生变化，病情也会好转，恶化，血中浓度也有可能发生变化

5、。临床生物化学 :第四节治疗药物监测的临床应用，第四节治疗药物监测的临床应用：因此，用TDM测定血药浓度，监测用药方案的实施效果，指导必要的剂量调整，是剂量个人化的必要环节，也是TDM的常规工作。 常用的方法有以下两种。 hh 4444444444444444444444444444，临床生物化学 :第四节治疗药监测的临床应用，因此，在X1剂量或点滴速度稳定后(5-6半寿命以上)，在给药后进行采样调整剂量x后，可以在56个半月的寿命以上达到新的稳定浓度。 这样反复进行多次定期的监测和调整，可以达到维持有效安全的血药浓度范围水平的目的。 临床生物化学 :第四节治疗药物监测的临床应用，第四节治疗药

6、物监测的临床应用： 777777777卡卡卡卡卡卡卡卡卡卡卡卡卡卡卡卡耶伊在本方案实施的过程中，不论稳定与否在不同时间采血测定血药浓度， 将相应的血药浓度和时间输入计算机，用渐近法的原理可修正该个体所需的调整方案，可反复多次接近最佳方案。 临床生物化学 :第四节治疗药物监测的临床应用，第四节治疗药物监测的临床应用：该方法的优点是，上述个人药代动力学参数的确定，药品使用方案的制定和剂量的调整，并可同时考虑心、肝、肾功能的影响。 但是使用本法时，不同的药物需要不同的程序软件，目前只采用地高辛、苯妥英、利多卡因等少数药物。 四、调整肝肾功能损伤时的给药量，调整肝脏生物转化和排泄经肾和肝胆系统，是排除

7、绝大多数药物的主要方式。 临床生物化学 :第四节治疗药物监测的临床应用，第四节治疗药物监测的临床应用：肝、肾功能的变化对去药动力学药物的去除动力学有显着影响，这在TDM的工作中必须考虑。 对于肝、肾功能差的患者，最好能测定其个体药物的动态参数，或用Bayes法制定药物方案。 如果只能借小组的资料，就用TDM进行必要的调整。 介绍应用范围广的“重复一点法”。 在这种情况下，在这种个人药动学参数中，只有去除率常数k会因肝、肾功能障碍而变化，v、f、ka等参数不受影响。 临床生物化学 :第四节治疗药物监测的临床应用，第四节治疗药物监测的临床应用：在根据集体资料制定的给药方案实施中，第一次和第二次给药

8、后在同一个t时间(被选为除去相)采血，测定血中药物浓度C1和C2，这两点之间的时间， 根据给药间隔以上计算得到的患者k值和集体资料的其他药代动力学参数，可利用下式计算该试验量和间隔时间所能给药的最小稳态浓度。 (Css)min=C1e-kt/e-kt(l-e-kt )式中的t为C1的采样时间与该最小稳定浓度所希望达到的值不一致的情况下，可以根据本节3中介绍的比例法，求出为了实现期望的最小稳定浓度所需要的剂量。 临床生物化学 :第四节治疗药物监测的临床应用，第四节治疗药物监测的临床应用：用TDM指导临床药物时所依据的有效治疗药物浓度范围和中毒水平，是根据集体资料得出的，与目标器官、组织或目标细胞

9、对药物反应性的个人差异同时使用因此，判断患者药物治疗是有效还是有毒性反应，不仅要结合TDM结果，还应该结合患者的临床表面和其他相关检查，进行综合分析得出正确的结论。 临床生物化学 :第五节治疗药物监测常用标本和预处理，第五节治疗药物监测常用标本和预处理：根据需要测定药物体内过程的特征，选择适当的生物体液，在药代动力学理论和参数的指导下，决定适当的时间采样，并进行必要的预处理，具有高特异性和灵敏度、临床生物化学 :一、常用标本和收集，常用标本和收集： 444444444444444444444魟魟653另一方面，大多数药物达到分布平衡后分布不均匀，但由于血中浓度与目标药物浓度成比例，因此有效、临

10、床生物化学 :一、常用标本和收集、一、常用标本和收集：目前建立了治疗多种药物血药浓度范围和中毒水平的组资料，也容易采集血液。 因此，血液是TDM工作中最常用的标本。 以血液为TDM标本时，可以测定血浆和血清中的药物，药物与血浆纤维素不结合，因此许多药物的比较研究也证明血浆和血清中的浓度相等。 为了避免抗凝固剂与药物之间可能发生的化学反应及对测定过程的干扰，TDM的工作中以血清为检查标本。临床生物化学 :一、常用标本和收集，一、常用标本和收集：大多数药物在血液中程度不同，与血浆蛋白形成可逆结合，游离药物浓度和效果关系明显密切。 即使粗略地测定含有与蛋白结合部分和游离部分的总血中浓度，也不能反映各

11、种原因引起的药物血浆蛋白结合率的变化引起的游离药物浓度的变化。 通过详细的药品使用历史咨询、血浆蛋白浓度测定等方法，可以知道有无影响药物血浆蛋白结合的因素，因此在评价总血中浓度时可以考虑，但仍不可靠。临床生物化学 :一、常用标本和收集，一、常用标本和收集：虽然直接测定游离血药浓度操作复杂，但越来越主张TDM直接测定游离血药浓度，特别是血浆蛋白结合率高的药物。 这种药物血浆蛋白结合率的微小变化会引起游离药物浓度的明显变化，对药效有显着影响。 但是，本书和文献报道的药物治疗浓度范围、中毒水平，除了特别说明之外，都是指血清药物的总浓度。临床生物化学 :一、常用标本和收集，一、常用标本和收集：血液标本

12、通常在外周静脉采集。 为了正确反映整体循环中的药物浓度，静脉注射或点滴时，不能用同一静脉采血。 特别是在滴入药物期间，有药物注入后的短期内或外部泄漏的情况。 另外，肌肉注射和皮下注射后，也请不要在注射部位回流静脉采血。 唾液和唾液可以无损伤地采集，能被患者高兴地接受。 唾液中的药物除极少数种类外都可以积极运输，但大多是通过从与血浆中的蛋白质不结合的游离药物，特别是高脂溶性的分子状游离药物中被动扩散的方法进入的。临床生物化学 :一、常用标本和收集，一、常用标本和收集：另一方面，与血浆相比，唾液中的蛋白量非常少，是粘蛋白、淀粉酶、免疫球蛋白等不与药物结合的蛋白质，唾液中的药物几乎以游离状态存在，与

13、血浆中的游离药物浓度密切相关，目标药物浓度但是，唾液的pH变动在6.2-7.6范围，平均约为6.5。唾液pH的变动会改变与稳定血浆pH的差异，两种体液之间药物的不稳定解离度和分配比，即唾液药物浓度和血浆游离药物浓度比发生变动。临床生物化学 :一、常用标本和收集，一、常用标本和收集：此外，唾液分泌量和成分受机体功能状态的影响，达到高分泌状态时，会产生大量稀薄唾液，扩散慢的药物与血药不平衡。 由于前面提到的pH差，一般中性或弱酸性的药物可以很快进入唾液，分布均衡的碱性强的药物相反，唾液中的药物浓度比血中的药物浓度慢的现象经常出现。 基于以上理由，将唾液作为TDM标本主要适用于以下情况：唾液药物浓度

14、与血浆药物浓度(总浓度或游离药物浓度)之比一定的药物已为人所知；唾液与血浆之间，能够较快地达到分布平衡的药物，是多种弱碱性、中性及分布于体内的单室模型的、临床生物化学 :一、常用标本和收集、一、常用标本和收集：丙嗪等三环类抗抑郁药，氯丙嗪等吩噻嗪类抗精神分裂症药，苯海拉明等抗组胺药和阿托品等胃肠解痉药，能抑制唾液分泌，改变唾液中的药物浓度由于关于唾液药物浓度与药物效果的关系的资料极少，所以将唾液作为标本进行TDM时，结果的解释评价多通过建立唾液与血中药物浓度的关系，后一种资料来进行。临床生物化学 :一、常用标本和收集，一、常用标本和收集：用唾液制备TDM的药物有对乙酰氨基酚、水杨酸类、苯内钠、

15、苯巴比妥、氨基菲林、甲磺脲、锂盐等。 特别是锂盐，积极输送唾液，唾液浓度是血浆的23倍，但对于同一个体，达到稳定浓度后，两者的比例相当一定，特别优选采用。 唾液标本的收集应该在自然分泌状态下进行。 可以采用自然喷出，也可以用特殊的负压垫采集。临床生物化学 :一、常用标本和收集，一、常用标本和收集：嚼石蜡块等机械刺激能促进唾液的排出，将维生素c、柠檬酸等放在舌尖上能刺激唾液的大量分泌，但由于能降低唾液药物浓度，可以改变唾液的pH，阻碍测定提取唾液后，立即测定pH值，在说明结果时作为参考比较好。 口服给药时，口服后要充分漱口，为了不受药物污染的影响，服药后短期取样是不可取的。临床生物化学 :一、常

16、用标本和收集、一、常用标本和收集：口腔有炎症时，炎症性渗出物可能阻碍测定，唾液不能用作TDM标本。 尿液也能无损伤地收集。 尿中的药物除了少数有机酸、碱类药物在近曲小管积极分泌到尿中外，多数药物(游离部分)采用从肾小管过滤的方式，从血浆进入原尿。 随着尿生成过程的浓缩，尿药浓度逐渐提高，出血药浓度多远高，因此容易测定也是一个优点。临床生物化学 :一、常用标本和收集，一、常用标本和收集：理论上，通过过滤方式从肾小球排泄的药物，在某一时间点的排泄速度等于该药的肾去除率(Cl)和当时的血浆药物浓度(严格来说应该是游离药物浓度) (c )的乘积。 一般来说()是一定的，所以药物的尿排泄率与血浆药物浓度成比例。 如果对每个时间段连续采集尿，假定每个时间段的尿液的平均排泄速度与该时间段的中点时刻的排泄速度相等，则可以根据该时间段的平均尿液浓度(c )、尿量(Vu )和时间(t )，计算出该时间段的中点瞬间尿液的排泄速度=CVEN-US PS/t。临床生物化学 :一、常用标本和收集，一、常用标本和收集：如果知道该药的Cl，可以求出该时间段中点的血药浓度。按照上述理论和方法，还可以求出该药的去除速度常数k等药动学参数(参见药动学专业书)。 但是，上述假设与实际不同，尿的生成不均匀，没有考虑影响肾小管药物再吸收的因素，特别是尿pH的变化对其中药物解离度的影响引起的被动扩散再吸收的变化。临