肝硬化伴脾亢患者血小板减少症临床研究进展--感染科课件

1、血小板减少症临床研究进展,2010年12月7日,1,学习交流PPT,血小板减少症病因,血小板数量减少是出血性疾病最常见的病因。血小板减少症按病因分为： 血小板破坏增加： 免疫性血小板减少性紫癜（ITP） 弥散性血管内凝血（DIC） 肝素诱发的血小板减少症 其他药物诱发血小板减少症 血小板生成减少 AA，AL，放化疗骨髓抑制，感染 干扰素治疗慢性乙型病毒性肝炎所致骨髓抑制，白细胞及血小板减少是其常见的不良反应之一，约有25%30%的患者因此原因须暂停或中止治疗 血小板分布异常：脾亢,阮长耿. 血小板减少症的研究进展. 中华医学会第八次全国血液学学术会议论文汇编;2004年,2,学习交流PPT,血

2、小板计数与出血程度,Gaydos la, Freirich ej, Mantel n. The quantitative relation between platelet count and hemorrhage in patients with acute leukemia. N Engl J Med. 1962 May 3;266:905-9.,3,学习交流PPT,血小板减少症的治疗,病因治疗：如ITP应用糖皮质激素、丙种球蛋白等 2007年美国ASH血小板输注指南介绍： 预防性血小板输注的阈值为患者血小板计数10109/L。化疗、骨髓移植、骨髓自身因素(如再生障碍性贫血或骨髓增生异常综

3、合征)引起的血小板减少 脑部手术时要求血小板计数不低于100109/L 其他侵入性操作或是创伤手术时要求血小板计数在50100109/L水平 血小板生长因子：刺激造血细胞的增殖和分化 其它 血小板生长因子,4,学习交流PPT,IL-1 IL-3 IL-6 白细胞介素-11（rhIL-11，巨和粒） 血小板生成素（rHuTPO，特比澳） 罗米司亭（Romiplostim，Nplate ） 艾曲波帕（Eltrombopag，Promacta） 巨核细胞生长因子（MGDF）,血小板生长因子,5,学习交流PPT,白细胞介素（IL-11）,白介素-11(interleukin11，IL-11)是由造血微

4、环境基质细胞和部分间叶细胞产生的多效性细胞因子： 成熟的IL-11编码178个氨基酸，分子量为19.2kDa 为4-螺旋束型结构，每个功能域由7个反平行的折叠片层组成 IL-11通过与受体(IL-11R)结合促进信号传导,Dimitri HARMEGNIES, el. Characterization of a potent human interleukin-11 agonist. Biochem. J. (2003) 375, 2332,6,学习交流PPT,IL-11介导的信号传导通路,IL-11通过复杂的信号通路介导，通过一系列的信号级联反应，作用于细胞核内特异的DNA片段，调控靶基因的

5、转录，直接影响细胞的增殖、分化和凋亡,GP130,IL-11R,IL-11R,IL-11,STAT：信号传导和转录活化因子 MAPK：促进细胞分裂蛋白激酶,IL-11,7,学习交流PPT,缩短造血干细胞G0期,IL-11多能细胞因子,GP130,促进造血祖细 胞分化成熟,信号级联反应,维持上皮细胞动态平衡,刺激肝脏产生急性期抗炎反应蛋白,抑制巨噬细胞分泌炎 性介质,抑制免疫反应,骨髓脂肪生长抑制,王震, 等. 白介素在骨髓造血微环境调控中的作用. 国外医学输血及血液学分册2002, 25:160-163.,8,学习交流PPT,血小板生成过程,IL-11促进造血干细胞和巨核祖细胞的增殖 诱导巨核

6、细胞成熟，促进高倍性巨核细胞生成 成熟的巨核细胞胞质伸向骨髓窦腔，裂解脱落为血小板进入血流,SaitohM, et al. Recombinant human interleukin-11 improved carboplatin induced thrombocytopenia without affecting antitumor activeties in mice bearing. Lewis lung carcinoma cells. Cancer Chemother Pharmacol, 2002, 49: 161- l66.,9,学习交流PPT,rhIL-11剂量耐受性试验,16

7、例乳腺癌患者入组，接受大剂量化疗 IL-11疗效呈剂量依赖性，剂量越高，疗效越好（p0.05） 外周血骨髓巨核细胞染色体倍数检测显示，剂量25g/kg时，巨核细胞倍数大大增加，血小板数明显增多 IL-11药物最大耐受剂量(MDT)为75g/kg，推荐剂量为25g/kg -50g/kg,Michael S. Gordon, Worta J. et al. A Phase I Trial of Recombinant Human Interleukin-11 in Women With Breast Cancer Receiving Chemotherapy. Blood, Vol 87, No

8、9 (May 1). 1996: pp 3615-3624,days of treatment （circle 0）,mg/dl,10,学习交流PPT,白介素-11治疗肝硬化伴脾功能亢进患者血小板减少,IL-11不仅可以提升肝硬化患者的血小板，同时对患者可能存在的肝功能损害和黏膜糜烂有好处 IL-11对肝炎患者肝脏炎症和纤维化过程有保护作用1 在内毒素血症中可减少肝脏损伤2 肝硬化引起的血小板减少症患者每天皮下注射rhlL-11 3mg，不仅使得患者血小板计数提高，同时ALT、AST在治疗期间也有明显下降3,ong J P，Younossi Z MManaging the hematologi

9、c side effects of antiviral therapy for chronic hepatitis C：anemia。neutropenia，and thmmbocytopeniaJCleve Clin J Med，2004，71(Suppl 3)：S17-21 halib RRecombinant human interleukin11 improves thromboeytopenia in patients with cirrhosisJHepatology，2003，37：1165-1171 Maeshima K, Takahashi T, Nakahira K, et

10、 a1A protective role of interleukin 11 on hepatic injury in acute endotoxemiaJShock, 2004，21(2):134-138,11,学习交流PPT,Interleukin-11 for Treatment of Hepatitis C-Associated ITP,Wallace H. Coulter Platelet Laboratory, Division of ematology/Oncology, Department of Medicine, University of Miami, Miller Sc

11、hool of Medicine, Miami, Fla. , USA Vincenzo Fontana Pamela Dudkiewicz Wenche Jy Larry Horstman Yeon S. Ahn,Acta Haematol 2008;119:126-132.,12,学习交流PPT,Interleukin-11 for Treatment of Hepatitis C-Associated ITP,Patients with Hepatitis C-Associated ITP,Group 1 rhIL-11 50g/kgd, week 1-8 initially, then

12、 weekly for 4 weeks, then monthly,When patients obtained good results and tolerated therapy, they were allowed to continue it once a week as maintenance therapy to prolong remission,Vincenzo Fontana, et al. Interleukin-11 for Treatment of Hepatitis C-Associated ITP. Acta Haematol 2008;119:126-132.,G

13、roup 2 rhIL-11 15-35g/kg, 3 days per week, week 1-6 initially, then weekly for 4 weeks, then monthly),13,学习交流PPT,Results: platelet count,Treatment pre- post- pre- post-,In group 1, mean platelet counts rose from 54109/l to 103109/l (p=0.02) in 6/7 patients 1-2 weeks after rhIL-11 In group 2, mean pl

14、atelet counts rose from 51109/l to 74109/l (p=0.04) in 4/5 patients in 1-2 weeks Platelet responses to rhIL-11 were dose-dependent: at high dose, improvement of platelet counts was more pronounced,14,学习交流PPT,Results: Liver Function,Treatment pre- post- pre- post-,Vincenzo Fontana, et al. Interleukin

15、-11 for Treatment of Hepatitis C-Associated ITP. Acta Haematol 2008;119:126-132.,15,学习交流PPT,Results: Hepatitis C Viral LoadLiver,Treatment pre- post- pre- post-,Vincenzo Fontana, et al. Interleukin-11 for Treatment of Hepatitis C-Associated ITP. Acta Haematol 2008;119:126-132.,In group 1, the HCV-RN

16、A titer decreased with treatment in all patients, falling to mean of 16% of initial value in 1-10 weeks In group 2, the change of HCV-RNA was not statistically significant,16,学习交流PPT,Results: Anti-Platelet Antibodies (aPlt-Ab),Treatment pre- post- pre- post-,Vincenzo Fontana, et al. Interleukin-11 f

17、or Treatment of Hepatitis C-Associated ITP. Acta Haematol 2008;119:126-132.,In group 1, mean IgG decreased from 4.01 to 2.04 (p=0.05), after 48 weeks In group 2, the changes were not statistically significant (p=0.68),17,学习交流PPT,重组人白介素-11在肝硬化脾功能亢进患者中的术前应用,温州医学院附属第二医院 朱宝玲 姚荣欣 夏轶姿 金栗名,实用医学杂志2008年第24卷第

18、10期,18,学习交流PPT,重组人白介素-11在肝硬化脾功能亢进患者中的术前应用,继发性脾功能亢进患者 N=22,rhIL-11 50g/kgd, d 1-10,20例患者为乙型肝炎后肝硬化，2例为酒精性肝硬化 患者拟行手术的病因包括： 胃癌8例，结肠癌5例，卵巢肿瘤2例，股颈骨折l例，食管癌2例，乳房癌1例，胆道结石2例，大隐静脉曲张1例 研究终点： 观察重组人白介素-11(rhlL-11)在肝硬化脾功能亢进患者中升高血小板的疗效及其副作用,实用医学杂志2008年第24卷第10期,19,学习交流PPT,疗效,治疗后升高血小板总有效率为64%(14/22)： 其中3例显效 10例良效 1例进

19、步 血小板开始上升时间为7-15 d，平均为11 d。达峰时间为用药第15天；用药后第21天血小板回落至治疗前水平,治疗有效的14例患者的血小板动态变化,34.149.55,87.2923.57,20,学习交流PPT,白介素-11在门脉高压症患者的术前应用,中山大学附属第三医院 肝胆外科 方和平 邓美海 潘卫东 许瑞云,国际医药卫生导报2008年第14卷第22期,21,学习交流PPT,白介素-11在门脉高压症患者的术前应用,乙肝肝硬化并脾功能亢进行脾切除术的患者 N=45,用药组（A）N=23 rhIL-11 50g/(kgd)，共10d,非用药组（B）N=22 安慰剂，共10d,术前血小板计

20、数50000/l作为输注血小板的指标 研究终点： 观察术前应用重组人白介素-11改善肝硬化伴脾功能亢进患者血小板减少的疗效和安全性，能否减少围手术期血小板的输注。,国际医药卫生导报2008年第14卷第22期,22,学习交流PPT,研究结果血小板计数变化比较,国际医药卫生导报2008年第14卷第22期,23,学习交流PPT,研究结果两组血小板输注情况比较,国际医药卫生导报2008年第14卷第22期,24,学习交流PPT,25,学习交流PPT,结论,对于需要进行手术或有创性操作的肝硬化脾功能亢进患者，术前使用IL-11不失为一种新的好方法 术前升高血小板，利于患者渡过病情危险期，进一步实行介入性治

21、疗、外科手术与侵入性检查，如肝穿刺、内镜检查、特殊内镜检查等项目 在用于准备手术治疗的肝硬化脾功能亢进患者时，应提早7-15d使用,ong J P，Younossi Z MManaging the hematologic side effects of antiviral therapy for chronic hepatitis C：anemia。neutropenia，and thmmbocytopeniaJCleve Clin J Med，2004，71(Suppl 3)：S17-21 halib RRecombinant human interleukin11 improves thr

22、omboeytopenia in patients with cirrhosisJHepatology，2003，37：1165-1171 Maeshima K, Takahashi T, Nakahira K, et a1A protective role of interleukin 11 on hepatic injury in acute endotoxemiaJShock, 2004，21(2):134-138,26,学习交流PPT,小 结,27,学习交流PPT,血小板计数和rhIL-11的关系,Platelet increases usually begin 5-9 days af

23、ter the initiation of rhIL-11 For maximum therapeutic benefit, it must be started within 24h of chemotherapy completion, Continued for at least 7-10 days,Monica Bha. The role of interleukin-11 to prevent chemotherapy-induced thrombocytopenia in patients with solid tumors, lymphoma, acute myeloid leukemia and bone marrow failure syndromes. Leukemia and Lymphoma, 2007, 48:1,9-15,28,学习交流PPT,美国肿瘤护理学会(ONS 2009V3 )推荐IL-11用于化疗或生物治疗所致的血小板减