套细胞淋巴瘤.ppt

1、a,1,套细胞淋巴瘤诊治策略,a,2,概述,MCL患者的一线治疗,新药在MCL治疗中的作用,1,2,3,4,总结,a,3,欧美国家非霍奇金淋巴瘤（NHL）亚型,3,folliculaire,22%,manteau,6%,diffus grandes cellules B,35%,MALT,8%,z. marginale,3%,autres,6%,anaplasique T/null,2%,T pripherique,7%,lymphoblastique,2%,Burkitt,1%,type LLC,8%,Non-Hodgkins Lymphoma Classification Project.

2、 Blood 1997; 89: 3909-3918,a,4,流行病学,诊断时的中位年龄为 60-68 岁 男性中更常见，男女比例 (3:1) 大多数为晚期疾病（III-IV 期） 75-100% 表现出弥漫性淋巴结病变 淋巴结外疾病常见 胃肠道、肝脏、中枢神经系统、肺、软组织、尿路 多达 70% 患者骨髓受累 脾肿大 35-75% B 症状（多达 50%）,Harris et al. Community Oncol 2008; 5(8): 4665-4472 Andersen et al. Eur J Cancer 2002; 38(3): 401-408 Schmidt et al. He

3、matol Oncol Clin North Am 2008; 22(5): 953-963,a,5,套细胞淋巴瘤（Mantle cell lymphoma）,a,6,MCL生物学：疾病的演变过程,Nat Rev Cancer. 2007 Oct;7(10):750-62.,a,7,临床预后指标：MIPI,影响OS的因素 年龄 体能指数 LDH WBC,危险分布 低危70%（0-3分） 中危40%（4-5分） 高危10%（6.0分）,Hoster et al. Blood 2008;111:558.,a,8,Ki-67,Ki-67阳性细胞 30%,Determann O et al. Bloo

4、d 2008 111:2385-2387,CHOP,R-CHOP,a,9,MCL治疗策略,一线治疗,高强度治疗（65岁）,维持治疗,二线治疗,复发,移植,a,10,一线治疗方案,a,11,选择MCL的一线治疗原则,在初始治疗的过程中，获得持久而深度的缓解 最大的延长细胞毒治疗的时间间隔 尽量不影响后续治疗 使早期及晚期的药物副反应最小化,a,12,NCCN推荐MCL一线治疗方案,高强度方案,低强度方案,巩固治疗,a,13,Hyper CVAD/MA可提高治疗反应,FFS,Leuk Lymphoma. 2000 Sep;39(1-2):77-85.,a,14,Hyper CVAD/MA+AST显

5、著提高生存,3yEFS Hyper CVAD+SCT：72% control CHOP： 28%,3yOS Hyper CVAD+SCT：92% control CHOP： 56%,J Clin Oncol. 1998 Dec;16(12):3803-9.,a,15,R-Hyper CVAD/MA疗效显著,97例：ORR=97%, 87%达CR；3y FFS 64%，OS 82%； 长期随访：中位TTF 4.6年，中位OS10年,J Clin Oncol. 2005 Oct 1;23(28):7013-23. Br J Haematol. 2010 Jul;150(2):200-8.,a,16

6、,R-Hyper CVAD/MA联合ASCT作为一线治疗方案：提高长生存,EFS,OS,Ann Hematol. 2007 Feb;86(2):101-5.,a,17,Nordic方案,Geisler CH et al. ASH 2007. Abstract LB1；Anderson et al.JCO 2009;27,4y EFS （63% vs 18% p0.001） PFS （73% vs 37% p=0.001） OS （81% vs 55% p=0.002）,5年未出现复发、进展及死亡病例！,a,18,欧洲MCL Younger III阶段临床试验,R-CHOP vs R-CHOP/

7、R-DHAPASCT,目的：大剂量的Ara-C在MCL疗中的地位？,Hermine et al, ASH 2012. Update September 26,2012, Eurpean MCL Network，V1.0 09.10.2012,a,19,欧洲MCL Younger III阶段临床试验,患者60-65岁 体能评分 0-2，分期II-IV期,8R-CHOP,6R-FC,IFN-维持（3M IU/week） 或 Peg IFN（1mg/kg/week）,利妥昔单抗维持（每2月1次直到进展,8个国家，n=560（2004年1月至2010年10月）,a,33,MCL Elderly：诱导治

8、疗的效果,R-FC组出现更多药物相关副作用及感染相关死亡 R-FC组出现更多疾病进展,N Engl J Med. 2012 Aug 9;367(6):520-31.,a,34,MCL Elderly：维持治疗,N Engl J Med. 2012 Aug 9;367(6):520-31.,a,35,MCL中CHOP vs R-CHOP,OS,PFS,J Clin Oncol. 2005 Mar 20;23(9):1984-92. .,a,36,MCL一线治疗：总结,开始诊治时机尚未建立 -无症状，惰性MCL可暂随访观察 接受HiDAC或MRD已转阴的患者，能否从ASCT中进一步获益？ 年轻，合

9、适移植的患者： -R-HiDAC为基础的化疗方案ASCT -遵循NCCN及ESMO 2013指南 老年，伴随基础疾病或不适合移植患者 -R-苯达莫司汀（目前尚无R维持治疗的数据） -R-CHOPR每2月1次维持,a,37,MCL Elderly研究：总结,诱导治疗方案更推荐R-CHOP，而非R-FC 高OS，低毒性 利妥昔单抗维持治疗可使初治缓解患者的缓解时间显著延长 R-CHOPR维持 4年OS 87% 长期利妥昔单抗维持 低毒性,N Engl J Med. 2012 Aug 9;367(6):520-31.,a,38,二线治疗方案,a,39,理想靶向治疗药物 改变了MCL治疗常规,a,40

10、,MCL二线治疗用药,新型药物 蛋白酶体抑制剂 硼替佐米 免疫调节剂 来那度胺 双功能基烷化剂 苯达莫司汀 分子靶向药物 mTOR抑制剂 Ofatumumab（西罗莫司） BTK抑制剂 伊布替尼 PI3K抑制剂 idelalisib,a,41,来那度胺治疗原理,破坏细胞因子介导的肿瘤和浆细胞之间的反应 通过免疫调节作用，刺激T细胞及NK细胞活性 直接的抗增殖效应 促进利妥昔单抗标记的淋巴瘤细胞和NK/T效应细胞作用,Ramsay et al, Blood 2009; 114:4713; Witzig et al, JCO 2009;27,a,42,MCL-001：来那度胺有效性,Goy A e

11、t al. J Clin Oncol. 2013 Oct 10;31(29):3688-95.,a,43,来那度胺治疗难治复发性MCL患者的DOR、PFS及OS,Goy A et al. J Clin Oncol. 2013 Oct 10;31(29):3688-95.,a,44,过表达 表达下调,Prez-Galn P et al. Blood. 2011 Jan 6;117(1):26-38.,MCL患者中BCR,NF-B及PI3K/AKT/mTOR信号通路表达紊乱,a,45,Fostamatinib,Ibrutinib AVL-292,Enzastaurin,Bortezomib Car

12、filzomib,ABT-737 ABT-199 Obatoclax,Idelalisib IPI-145,Perifosine,Everolimus Temsirolimus Rapamycin,a,46,Bortezomib 蛋白酶体抑制剂,a,47,Bortezmib单药治疗RRMCL,a,48,硼替佐米+利妥昔单抗治疗难治复发MCL,a,49,硼替佐米+利妥昔单抗,25例患者中，55%为FL，29%为MCL ORR=40%，预估2年PFS为24%,Cancer. 2011 Jun 1;117(11):2442-51.,a,50,a,51,硼替佐米+利妥昔单抗+地塞米松,方案（21天1周

13、期） 硼替佐米 1.3 mg/m2 d 1, 4, 8 and 11 利妥昔单抗 375 mg/m2 d1 地塞米松 40 mg d 14 患者特点 16位患者，中位年龄66岁，既往接受中位疗程数3（1-7） IV期：100%；IPI积分4,5 10位患者（62.5%）；LDH高于正常：50% 有效性 ORR：13/16（81%）CR 7/16（44%）PR 6/16（37%） 中位PFS：12.1月；中位OS：25.7月,Haematologica. 2011 Jul;96(7):1008-14.,a,52,生存,Haematologica. 2011 Jul;96(7):1008-14.,

14、PFS,OS,a,53,CR患者较PR患者获益多,PFS,OS,Haematologica. 2011 Jul;96(7):1008-14.,a,54,不良事件,Haematologica. 2011 Jul;96(7):1008-14.,a,55,研究结论,硼替佐米+利妥昔单抗+地塞米松治疗RRMCL更具有积极意义 硼替佐米+利妥昔单抗+地塞米松治疗RRMCL毒性反应尚安全 CR是疾病是否可以得到持续控制的一个重要因素,a,56,Idelalisib P13K抑制剂,a,57,a,58,淋巴结肿大症状明显缓解,Blood. 2014 May 29;123(22):3398-405.,a,59

15、,Idelalisib,Blood. 2014 May 29;123(22):3398-405.,a,60,Ibrutinib BTK抑制剂,a,61,Ibrutinib用于难治复发MCL患者,II期临床研究，n=111 既往使用硼替佐米治疗人群 主要试验终点ORR 连续口服Ibrutinib 560mg/d 中位年龄68岁，既往接受化疗疗程数（中位数）3疗 86%患者属于中高危MIPI,Wang ML et al. NEJM 2013,a,62,Ibrutinib用于难治复发MCL患者,Wang ML et al. NEJM 2013,缓解率为68%，其中21%为CR，47%为PR,a,63,Ibrutinib用于难治复发MCL患者:DOR,Wang ML et al. NEJM 2013,a,64,副反应,Wang ML et al. NEJM 2013,a,65,Ibrutinib用于难治复发MCL患者:总结,具有目前单药治疗中最佳的药物疗效 持续的Ibrutinib治疗,可使CR率随用药时间