第四章-灭菌与无菌制剂).ppt

1、1,第四章 灭菌制剂与无菌制剂,2,内容,概述 注射剂 注射剂的制备 输液 注射用无菌粉末 眼用制剂,3,第一节 概述,2、灭菌法： 杀灭或除去所有致病和非致病微生物繁殖体与芽孢的方法或技术。,基本概念：,1、灭菌： 用物理或化学等方法杀灭或除去所有致病和非致病微生物繁殖体与芽孢的手段。,4,3、无菌 在任一指定物体、介质或环境中，不得存在任何活的微生物。,4、无菌操作法 在整个操作过程中使产品避免被微生物污染的操作方法或控制技术。,5,5、防腐 用物理或化学方法抑制微生物的生长与繁殖的手段，亦称抑菌。对微生物的生长与繁殖具有抑制作用的物质称抑菌剂或防腐剂。 6、消毒 用物理或化学方法杀灭或除

2、去病原微生物的手段。对病原微生物具有杀灭或除去作用的物质称消毒剂。,6,一、灭菌制剂与无菌制剂的定义与分类 灭菌制剂 采用某一物理、化学方法杀灭或除去所有活的微生物繁殖体和芽孢的一类药物制剂。 无菌制剂 采用某一无菌操作方法或技术制备的不含任何活的微生物繁殖体和芽孢的一类制剂。,7,规定的无菌制剂,注射剂：注射剂、输液、注射粉针等； 眼用制剂：滴眼剂、眼用膜剂、软膏剂、凝胶剂等； 植入型制剂：植入片等； 创面用制剂：溃疡、烧伤及外伤用溶液、软膏剂、气雾剂等。 手术用制剂，止血海绵剂和骨蜡等。,8,二、灭菌与无菌技术 目的： 杀灭或除去所有微生物繁殖体和芽孢，最大限度地提高药物制剂的安全性，保护

3、制剂的稳定性，保证制剂的临床疗效。,9,灭菌法,物理灭菌法,化学灭菌法,无菌操作法,热灭菌法,射线灭菌法,过滤灭菌法,气体灭菌法,化学药剂灭菌法,干热灭菌法,湿热灭菌法,10,（一）物理灭菌技术 利用蛋白质和核酸遇热、射线不稳定的特性，采用加热、射线和过滤方法，杀灭或除去微生物的技术。,热灭菌法、射线灭菌法、过滤灭菌法、 。,11,（1）干热灭菌法 在干燥环境中加热进行灭菌的技术。 1）火焰灭菌法： 用火焰直接灼烧微生物达到灭菌的方法； 灭菌迅速、可靠、简便； 适合耐火材料的物品与用具的灭菌； 不适合药品的灭菌。,1.热灭菌法,12,2）干热空气灭菌法 用高温干热空气灭菌的方法； 适合耐高温的

4、玻璃和金属制品、不允许湿气穿透的油脂类、耐高温的粉末化学药品的灭菌； 不适合橡胶、塑料及大部分药品的灭菌；,13,在干燥状态下热穿透力较差，而微生物的耐热性较强，须长时间受高热才能达到灭菌目的，因此干热空气灭菌法采用的温度比湿热灭菌法高。 1601700C（120min） 1701800C（60min） 2500C （45min） 设备：干热灭菌柜、隧道灭菌系统,14,干热灭菌柜,15,链条式隧道灭菌系统,16,（2） 湿热灭菌法 用饱和蒸气、沸水或流通蒸气进行灭菌的方法。 蒸气潜热大，穿透力强，易使蛋白质变性或凝固，灭菌效率比干热灭菌法高，是制剂生产中最常用的方法。,热压灭菌法、流通蒸气灭菌

5、法、煮沸灭菌法、低温间歇灭菌法。,17,1）热压灭菌法 用高压饱和水蒸气加热杀灭微生物的方法； 效果强、可靠，能杀灭所有细菌繁殖体和芽孢； 适合耐高温、高压的所有药物制剂与用具； 灭菌条件为：116（67Kpa），40min；121（97Kpa）,30min。,18,影响湿热灭菌的因素：,微生物种类和数量：细菌种类、发育阶段不同，其耐热、耐压的能力存在很大差异。细菌数量愈少，达到灭菌时间愈短。 蒸汽性质：蒸汽分饱和蒸汽、湿饱和蒸汽、过热蒸汽。饱和水蒸汽含热量高，穿透力强，灭菌效率高；湿饱和蒸气含有水滴，蒸汽含热量、穿透力下降，灭菌效力下降；过热蒸气温度超过饱和蒸汽，水分过少，相当于干热空气，灭

6、菌效果差。,19,药品性质和灭菌时间：温度增高，药物分解反应速度增加，时间愈长，分解物质量越多。在能保证灭菌效果的前提下，应适当降低温度或缩短时间。 其他： pH值：中性环境耐受力强碱性酸性 营养成分：,20,卧式热压灭菌柜,高压蒸汽灭菌器,21,2）流通蒸气灭菌法 常压下采用1000C流通蒸气加热杀灭微生物的方法； 30-60min； 适合消毒、不耐高热制剂的灭菌； 不能保证杀灭所有芽孢（非可靠灭菌法）。,22,3）煮沸灭菌法 将待灭菌物置于沸水中加热灭菌的方法； 30-60min； 效果差，常用于注射器、注射针等器皿消毒； 必要时加抑菌剂：三氯叔丁醇、甲酚、氯甲酚等。,23,4）低温间歇灭

7、菌法 将待灭菌物置60-800C的水或流通蒸气中加热60min杀灭微生物繁殖体后，在室温置24h，让芽孢发育成繁殖体再加热灭菌，如此反复多次，直至杀灭所有芽孢； 适合不耐高温、热敏材料和制剂的灭菌； 费时、工效低、效果差，必要时加抑菌剂。,24,（2）射线灭菌法 采用辐射、微波和紫外线杀灭微生物和芽孢的方法。 1）辐射灭菌法 60Co、 137Cs的射线，2.5104Gy； 适合热敏材料和制剂灭菌，不升温、穿透力强、灭菌效率高。设备贵、有危险性、可能降低某些药效或产生毒性物质。,25,2）微波灭菌法 采用微波（300MHz300kMHz）照射产生的热量杀灭微生物和芽孢的方法； 适合液体、固体物

8、料，且对固体有干燥作用； 表里一致加热，低温、常压、高效、快速（2-3min）、低能耗、无污染、易操作、易维护、产品保质期长（延长1/3以上）； 机制：热效应（蛋白质变性）、非热效应（生物效应，干扰正常新陈代谢）。,26,工业微波炉,27,3）紫外线 用紫外线照射杀灭微生物和芽孢的方法； 200300nm，最强254nm，表面灭菌； 核酸蛋白变性、产生臭氧； 适合照射物表面、无菌室空气、蒸馏水灭菌，不适合药物制剂灭菌； 存在危险性。,28,（3）过滤灭菌法 采用过滤法除去微生物的方法； 机械除菌方法（除菌过滤器），要求过滤效率高、滤材与滤液中成分不发生交换、易清洗、操作方便等； 适合对热不稳定

9、药物制剂的灭菌； 滤孔芽孢体积（0.5m），常用0.22m或0.3m微孔滤膜和G6垂熔玻璃滤器。,29,乙酸硝酸纤维微孔滤膜,折叠滤芯,垂熔玻璃滤器,30,（二）化学灭菌法 用化学药品直接作用于微生物而将其杀灭的方法。 对微生物具有触杀作用的化学药品称杀菌剂，有气体型、液体型； 对繁殖体有效，对芽孢无效； 灭菌效果取决于微生物的种类、数量、物体表面光洁度或多孔性、杀菌剂的性质； 目的：减少微生物的数目，控制一定的无菌状态。,31,1、气体灭菌法 采用气态杀菌剂进行灭菌的方法； 环氧己烷、气态过氧化氢、甲醛、臭氧等； 适合环境消毒、不耐热器具、设备等； 不适合对产品质量有损害场合，注意残留杀菌剂

10、与药物的相互作用。 常用：环氧己烷,32,2、药液灭菌法 采用杀菌剂溶液进行灭菌的方法； 其它灭菌法的辅助措施； 适合皮肤、无菌器具和设备消毒； 75%乙醇、1%聚维酮碘溶液、0.1%0.2%苯扎溴铵（新洁尔灭）溶液、酚或煤酚皂溶液等。,33,（三）无菌操作法 指整个过程控制在无菌条件下进行的一种操作方法； 适合不耐热药物的注射剂、眼用制剂、皮试液、止血海绵、创伤制剂等； 按此法制备的产品一般不再灭菌，耐热品可进行再灭菌； 灭菌的产品，其生产过程一般采用无菌操作。,34,无菌操作室的灭菌 无菌操作法制备的产品，最后一般不再灭菌，因此为防止操作过程中的污染，首先应对无菌操作室进行灭菌。 可用蒸气

11、熏蒸，并结合紫外线灭菌的方法。 室内的用具、地面、墙面、台面等，应用药液消毒法消毒。 能用热压灭菌法或干热灭菌法灭菌的用具尽量用热压灭菌法或干热灭菌法灭菌。 2 无菌操作 无菌操作的人员进入无菌操作室前要洗澡并换上无菌操作服。用具、设备等均应严格灭菌。无菌操作法制备的产品，一般要加入抑菌剂。 小量无菌产品的制备，可采用层流洁净工作台，也可在无菌操作柜内进行。,35,洁 净 工 作 台,36,无菌操作室,37,三、空气净化技术 （一）概述 空气净化是指以创造洁净空气为目的的空气调节措施，分工业净化和生物净化。 空气净化技术是指为达到某种净化要求所采用的净化方法。 工业净化是指除去空气中悬浮的尘埃

12、粒子，以创造洁净的空气环境。,38,生物净化是指不仅除去空气中的尘埃粒子，而且要求除去微生物等，以创造洁净的空气环境。如制药工业、生物学实验室、医院手术室等。,39,（二）洁净室空气净化标准 1、含尘浓度：单位体积（L）空气中所含粉尘的个数或毫克量。 2、净化方法 1）一般净化：以温度、湿度为指标，采用初 效过滤器； 2）中等净化：温度、湿度、含尘量（0.15- 0.25mg/m3，1.0m）为指标，采用初、 中效二级过滤。,40,3）超级净化：除温度、湿度外，对含尘量 和尘埃粒子有严格要求，含尘量采用计 数浓度，必须经过初、中、高效过滤器 三级过滤才能满足要求。,41,3、洁净室的净化度标准

13、,洁净级别 尘粒数（粒/升） 温度（0C） 相邻级别 湿度% 菌落数 粒径0.5m 室间压差 100 3.5 1 10000 350 1826 正压 4060 3 100000 3500 10 100000 35000 /,GMP标准,42,（三）浮尘浓度测定方法与无菌检查法 1、浮尘浓度测定方法 光散射式粒子计数法 滤膜显微镜计数法 光电比色计数法 2、无菌检查法 直接接种法 薄膜过滤法,43,44,（四）空气净化技术,空气过滤法 过滤方式：表面过滤和深层过滤。 空气过滤机理：拦截作用和吸附作用。 影响空气过滤的主要因素：粒径、过滤风速、介质纤维直径和密实性、附尘。 空气过滤器：板式、契式、

14、袋式和折叠式。,45,板式过滤器,契式过滤器,46,袋式过滤器,折叠式过滤器,47,（五）洁净室的设计,生产区域：一般生产区、控制区(10万级)、 洁净区(1万级)和无菌区(100级)。,48,第二节 注射剂,一、概 述 注射剂是专供注入机体内的一种制剂。 包括灭菌或无菌溶液、乳浊液、混悬液及临用前配成液体的无菌粉末等； 注射给药是最广泛的该药途径，对抢救用药尤为重要。,49,（一）注射剂的分类 溶液型：水溶液、油溶液 混悬型：水难溶性或要求延效的药物 乳剂型：水不溶性药物 注射用无菌粉末：无菌操作、冻干,50,（二）给药途径 皮内注射（id） 皮下注射（sc） 肌肉注射（im） 静脉注射（i

15、v） 脊柱腔注射 动脉内注射 其它：心内注射、关节内注射、滑膜腔内注射、穴位注射、鞘内注射等。,51,注射剂的给药途径,静脉注射 (intravenous iv) 肌内注射 (intramuscular im) 皮下注射 (subcutaneous sc) 皮内注射 (intracutaneous ic),52,（三）注射剂的特点 药效迅速，作用可靠 可用于不宜口服给药的患者 可用于不宜口服的药物 发挥局部定位作用 注射给药不方便，注射时疼痛 制造过程复杂，生产费用较大，价格较高,53,（四）注射剂的质量要求,一般质量要求: 1、无菌：不得含有任何活的微生物。 2、无热原：无热原是注射剂的重要

16、质量指标，特别是供静脉及脊柱注射的制剂。 3、澄明度：不得有肉眼可见的浑浊或异物。 4、安全性：不引起对组织的刺激性和发生毒性反应，特别是非水溶剂及一些附加剂必须经过必要的动物实验，以确保安全。,54,5、渗透压：渗透压要求与血浆的渗透压相等或接近，输液要求等渗、等张性。 6、pH: 一般控制在4-9的范围内。 7、稳定性：物理和化学稳定性，产品储存安全有效。 8、降压物质：有些注射液如复方氨基酸注射液，其降压物质必须复合规定，确保用药安全。 在注射液生产过程中常常遇到的问题是澄明度、化学稳定性、无菌及热原等问题。,55,二、注射剂的处方组成 （一）注射用原料 符合药典或国家药品标准 防止批间

17、差异，需做小样试制并检验合格,56,（二）注射用溶剂 1、注射用水 注射用水：纯化水经蒸馏，可配制注射剂。 灭菌注射用水：灭菌，注射用无菌粉末的溶剂或注射液的稀释剂 纯化水：原水经蒸馏、离子交换法、反渗透法或其它适宜方法制得的供药用的水。可用于配制普通制剂的溶剂和用于洗涤注射剂的容器,57,2、注射用油 植物油：麻油、茶油、花生油、玉米油、橄榄油、棉籽油、豆油、蓖麻油、桃仁油等 油酸乙酯： 苯甲酸苄酯： 3、其它注射用非水溶剂 乙醇、丙二醇、聚二乙醇、甘油、二甲基乙酰胺等,58,（三）注射剂主要附加剂 增加药物的理化稳定性 增加主药的溶解度 抑制微生物生长，特别是多剂量注射剂 减轻疼痛或对组织

18、的刺激性 常用：pH和等渗调节剂、增溶剂、局麻剂、抑菌剂、抗氧化剂等。,59,（四） 注射剂的等渗与等张调节,1 定义 等渗溶液：系指与血浆渗透压相等的溶液，属于物理化学概念。 等张溶液：系指渗透压与红细胞膜张力相等的溶液，属于生物学概念。,60,（二） 渗透压的测定与调节 溶液中质点数相等者为等渗。 注入机体内的液体一般要求等渗，否则易产生刺激或溶血等。 常用的渗透压调节方法：冰点降低数据法和氯化钠等渗当量法。,61,(1)冰点降低数据法 一般情况下，血浆冰点值为-0.52，根据物理化学原理，任何溶液的冰点降到-0.52，即与血浆等渗。 W=(0.52-a)/b 式中，W为配制100ml等渗

19、溶液需加入等渗调节剂的含量； a为药物溶液的冰点下降度数； b为用以调节的等渗剂1%溶液的冰点下降度数。,62,例： 配制2%的盐酸普鲁卡因溶液100ml，用氯化钠调节等渗，求所需氯化钠的加入量。 查表可知，2%的盐酸普鲁卡因溶液的冰点下降度数a=0.122=0.24；1%氯化钠溶液的冰点下降度数b=0.58，代入上式得： W=(0.52-0.24)/0.58=0.48 即配制2%的盐酸普鲁卡因溶液100ml，需加入氯化钠0.48g调节等渗。,63,(2)氯化钠等渗当量法 系指与1g药物呈等渗的氯化钠质量。 例 配制2%的盐酸麻黄碱溶液200ml，欲使其等渗，求需加入的氯化钠或葡萄糖的量。 查

20、表可知，1g盐酸麻黄碱的氯化钠等渗当量0.28；无水葡萄糖的氯化钠等渗当量0.18，则： 氯化钠的量=0.92-22000.28=0.68g 葡萄糖的量=0.68/0.18=3.78g, 或=(5%/0.9%)0.68=3.78g 即配制2%的的盐酸麻黄碱溶液200ml，需加入氯化钠0.68g或无水葡萄糖3.78g调节等渗。,64,(3) 等张调节,在等张溶液中既不会发生红细胞体积改变，更不会发生溶血。 等渗溶液不一定等张，等张溶液不一定等渗。 在新产品的试制中，即使所配的溶液为等渗溶液，为了安全用药，亦应进行溶血试验，必要时加入氯化钠、葡萄糖等调节成等张溶液。,65,第三节 注射剂的制备,一

21、、注射剂的制备工艺流程 原辅料与容器的前处理、称量、配制、过滤、灌封、灭菌、质量检查、包装等。,66,二、注射用水的质量要求及制备 （一）注射用水的质量要求 蒸馏水或去离子水蒸馏（重蒸水） 氯化物、硫酸盐、钙盐、硝酸盐、亚硝酸盐、二氧化碳、易氧化物、不挥发物、重金属等符合规定 pH为5.0-7.0，氨不超过0.00002%，热原符合规定，制备后12h内使用。,67,（二）注射用水的制备 原水处理蒸馏,自来水细过滤器电渗析或反渗透阳离子交换脱气塔阴离子交换混合树脂,多效或气压蒸馏水机热贮水器（800C ）注射用水,68,三 热原,1 热原的定义及组成 热原（pyrogens） ：注射后能引起人体

22、致热反应的物质。 产生来源：大多数细菌（革兰氏阴性杆菌致热能力最强）、霉菌、病毒。 组成：是微生物产生的内毒素，为磷脂、脂多糖和蛋白质的复合物。大致可认为热原内毒素脂多糖。分子量一般为1106左右。 致热反应：产生发冷、寒战、体温升高、恶心呕吐等不良反应，有时体温可升至40，严重者出现昏迷、虚脱，甚至有生命危险。,69,70,2 热原的性质 (1) 耐热性 601h无影响，100不降解，18034h、20060min、25030-45min或6501min可使热原彻底破坏。在通常注射剂的热压灭菌中热原不易被破坏。 (2) 滤过性 体积15nm之间，一般滤器均可通过，但活性炭可以吸附热原。 (3

23、) 水溶性 磷脂结构上连接多糖，能溶于水 (4) 不挥发性 热原本身不挥发，但在蒸馏时，可随水蒸汽雾滴带入蒸馏水。 (5) 其它 能被强酸强碱、强氧化剂、某些表面活性剂、超声波破坏。,71,3 热原的主要污染途径 注射用水：污染热原的主要途径。 原辅料 容器、用具、管道与设备 制备过程与生产环境： 输液器具,72,4 除去热原的方法 高温法：250，30min以上。 酸碱法：重铬酸钾硫酸清洗液或稀氢氧化钠液。 吸附法：药用活性碳用量0.05-0.5%(w/v)。 离子交换：10%的#301弱碱性阴离子交换树脂和8% #122弱酸性阳离子交换树脂，除去丙球注射液中热原。 凝胶过滤法：二乙氨基乙基

24、葡聚糖凝胶(分子筛)。 反渗透法：通过三醋酸纤维膜除去热原。 超滤法：3.015nm超滤膜。 其他方法：如二次以上湿热灭菌，或适当提高灭菌温度和时间，以及微波等。,73,5 热原的检查方法 家兔法：为经典检查方法。家兔对热原的反应与人相同。 鲎试剂法：为内毒素的体外检查法。较家兔法灵敏，但对革兰氏阴性菌以外的内毒素不够灵敏，尚不能完全取代家兔法。,74,四、注射剂的制备 （一）原辅料的准备 符合中国药典中杂质与含量限度 在大生产前小样试制，检验合格方可使用 加强质量控制和检验、安全性试验 正确计算原（辅）料用量,75,（二）注射容器的处理,1、容器的种类与数量 注射剂的容器一般指硬质中性玻璃制

25、成的安瓿，式样有曲径安瓿和粉末安瓿。体积有1、2、5、10、20ml几种规格。除安瓿外，还有塑料容器。 2、安瓿的质量与注射剂稳定性的关系 要求：无色透明；低的膨胀系数和优良的耐热性；熔点低，便于熔封；不得有气泡，麻点及砂粒；物理稳定性好，可耐受高压灭菌的高压；化学稳定性好，不与注射液发生物质交换。,76,77,目前常用的有三种玻璃： 中性玻璃，为低硼硅酸盐玻璃，可作为pH中性或弱酸性注射剂的容器，如葡萄糖注射液、注射用水等； 含钡玻璃，耐碱性好，可作为碱性注射剂的容器，如磺胺嘧啶钠注射液； 含锆玻璃，化学稳定性好，耐酸、碱，可用于各种注射液。,78,3 安瓿的质量检查 4 安瓿的切割与圆口

26、5 安瓿的洗涤 一般采用先蒸瓶后洗涤的方法。蒸瓶的目的是使安瓿容易洗涤干净，并增加安瓿的化学稳定性。安瓿的洗涤采用甩水洗涤法和加压喷射气水洗涤法。 6 安瓿的干燥与灭菌 干燥条件一般1201402h，或170180干热灭菌1h以上，或隧道式红外线烘箱，20020min。灭菌好的安瓿应有洁净空气保护，存放时间不超过24h。,79,安瓿熔封机,80,（三）注射液的配制与过滤,原料质量好时，可采用稀配法。即将原料加入所需的溶剂中一次配成所需浓度的方法。 原料杂质含量高时，应采用浓配法，即全部原料加入部分溶剂中配成浓溶液，加热过滤，必要时可冷藏后过滤，然后稀释至所需的浓度。,81,注射液的滤过,滤过的

27、目的有时是为了滤除溶液中不溶性杂质，得到澄清液体；有时是为了得到固体沉淀物或结晶，而弃去滤过液。 注射液的滤过装置 高位静压滤过装置；减压滤过装置；加压滤过装置。,82,（四）注射液的灌封,注射液的灌封包括灌装和封口两步，应在同一室内进行。灌装后立即封口，防止污染。灌封室为灭菌制剂制备的关键地区，要求洁净度达100级。,83,（五） 注射液的灭菌与检漏 1 灭菌 凡耐热的产品，宜采用11530min灭菌。对热不稳定及在较好避菌条件下生产的注射剂，一般15ml安瓿可用流通蒸气灭菌10030min ，1020ml安瓿使用流通蒸气灭菌10045min。 2 检漏 去除漏气和有裂缝的安瓿。可用灭菌检漏

28、两用灭菌器。,84,五、注射剂的质量检查 1、可见异物 2、不溶性微粒 3、热原检查 4、无菌检查 5、其它：降压物质、异常毒性、pH、刺激 性、过敏试验、抽针试验等,85,举例：,Vc注射液 处方： 维生素C(主药) 104g EDTA-2Na(络合剂) 0.05g 碳酸氢钠(pH调节剂) 49.0g 亚硫酸钠(抗氧剂) 2.0g 注射用水 加至 1000ml 制备：80注射用水通二氧化碳碳酸氢钠EDTA-2Na、亚硫酸钠维生素CpH6.0-6.2注射用水全量过滤通二氧化碳灌封100, 15min流通蒸气灭菌。,86,第四节 输液（infusion solution）,由静脉滴注输入体内的大

29、剂量（100ml以上）注射液。 玻璃、塑料瓶或袋，不含防腐剂、抑菌剂 质量要求高,87,（一） 输液的分类与质量要求 （1）电解质注射液 用以补充体内水分、电解质，纠正体内酸碱平衡等。如氯化钠注射液等； （2）营养输液 用以补充体液、营养及热能等的输液，如糖类（葡萄糖、果糖、木糖醇等）、氨基酸、脂肪乳等营养输液； （3）胶体输液 有多糖类、明胶类、高分子聚合物等，如右旋糖酐、淀粉衍生物、明胶、聚维酮等。 （4）含药输液 含有药物的输液，用于临床治疗，如替硝唑输液,88,（二）输液的质量要求,输液的基本质量要求同小体积注射剂，但由于用量大，要求更为严格。主要质量要求有： （1）无菌、无热原及澄明

30、度 （2）含量、色泽、pH应符合要求，pH值尽量与血浆的pH值相近。 （3）渗透压应为等渗或偏高渗。 （4）不得有引起过敏的异性蛋白及降压物质。 （5）不得添加抑菌剂，并在贮存过程中质量稳定。,89,三、输液的制备,（一）工艺流程,（塑料容器的材料处理、制造与检验） 橡胶塞、输液瓶、涤纶膜、铝盖的洗涤处理,药物与附加剂,注射用水,灭菌,配液,测含量与pH,过滤,灌封,质量检查,包装、入库,90,输液瓶的质量要求和清洁处理(玻璃瓶、聚丙烯塑料瓶、塑料袋) 附件的处理,(二) 输液容器的准备,91,91,四、输液的质量检查,澄明度与微粒检查； 热原与无菌检查； 含量测定，pH检查，渗透压检查。,9

31、2,92,五、存在的问题,澄明度问题(来源：原料与附加剂、输液容器与附件、生产工艺以及操作、医院输液操作以及静脉滴注装置)； 染菌； 热原反应 六、包装、运输与贮存 标签上应有品名、规格、批号、日期、使用事项、制造单位等项目。,93,输液生产线,94,第五节 注射用无菌粉末,一、定义、种类与应用 注射用无菌粉末俗称粉针。在水溶液中不稳定的药物，如青霉素G、先锋霉素类及一些医用酶制剂（胰蛋白酶、辅酶A等）、血浆等生物制剂，可制成固态形式的注射剂，临用前加溶剂溶解或混悬后注射。 根据生产工艺条件，注射用无菌粉末分为两类： 注射用冷冻干燥产品是将药物制成无菌水溶液，经冷冻干燥法制得的粉末或疏松的冻干

32、块状物，密封后得到的产品； 注射用无菌分装产品用其他方法如灭菌溶液结晶法、喷雾干燥法等制得的无菌原料药直接分装密封后得到的产品。,95,95,二、无菌分装产品,制定工艺前，测定物料的理化性质的主要内容：热稳定性；临界相对湿度；粉末的晶型与松密度等。 （一）无菌粉末的分装及主要设备 1、原材料的准备 无菌原料可用灭菌结晶法或喷雾干燥法制备。,96,96,2、分装 在高度洁净的无菌室中按无菌操作法进行；青霉素分装车间不得与其他抗生素车间轮换生产，以防交叉污染。 3、灭菌和异物检查,97,97,(二)存在的问题及解决措施,装量差异：改善流动性。 澄明度问题：防止污染。 无菌度问题：采用层流净化装置。

33、 吸潮变质：防止水气透入。,98,三、注射用冷冻干燥产品 （一）冷冻干燥的特点与原理 1.原理 冷冻干燥是将含有大量水分的物料（溶液或混悬液）先冻结至冰点以下（通常-10-40）成固体，然后在高真空条件下加热，使水蒸气直接升华而干燥。,99,冷冻干燥的原理可用水的三相图说明。O点是冰、水、汽的平衡点，在这个温度和压力时冰、水、汽共存，这个温度为0.01，压力为610.38 Pa（4.6 mmHg）。当压力低于610.38Pa时，不管温度如何变化，只有水的固态和气态存在，固相（冰）受热时不经过液相直接变为气相。对于冰，升高温度或降低压力都可打破气固平衡，使整个系统朝着冰转变为汽的方向进行，冷冻干

34、燥就是根据这个原理进行的。,100,2.特点 注射用冷冻干燥产品具有以下优点： 可避免药物因高热而分解变质； 所得产品质地疏松，加水后迅速溶解恢复药液原有的特性； 含水量低，一般在1%3%范围，有利于产品长期贮存； 产品中的微粒物质比直接分装产品少； 产品剂量准确，外观优良。,101,（二）冷冻干燥流程及工艺 在冻干之前的操作，基本上与水溶液注射剂相同，即配液、滤过、分装，但分装时溶液厚度要薄，分装后工艺包括： 1.预冻 产品冻干前必须预冻。预冻温度应低于产品的低共熔点1020。一般在-45以下。预冻时间一般23h，部分产品时间更长。 2.升华干燥 升华干燥可采用一次升华法或反复预冻升华法。 一次升华法是将产品置冷冻干燥机的干燥箱内，预冻至低于产品的低共熔点1020。启动真空泵抽真空，通过加热系统缓缓升温至-20，药液中的水分升华。适用于低共熔点在-10-20，溶液浓度、粘度不大，装量厚度在1015mm的情况。 反复冷冻升华法是指系统缓缓升温至-20，维持3040min，然后再降至-45以下。如此反复，使产品结构改变，由致密变得疏松，有利于水分升华。此法适用于某些共熔点较低，或结构比较复杂、粘稠等难于冻干的产品。,102,3.再干燥 升华干燥完成以后，为尽可能除去水分，需进一步再干