药物化学13课件

1、第十九章 抗菌药和抗真菌药 （Antimicrobial and Antifungal Agents）,抗菌药是一类抑制或杀灭病源微生物的药物。,第一节 磺胺类药物及抗菌增效剂 （Antibacterial Sulfonamides and Antibacterial Synerists）,概述,磺胺类药物是一类用于预防和治疗细菌性感染疾病的药物，它是第一类人工合成的可用于局部和全身细菌感染的治疗药物，磺胺类药物开创了化学治疗的新纪元，是药物化学史上的重要的里程碑。,磺胺类抗菌药物的发展,1932年，Domagk发现百浪多息，可以使鼠、兔免受链球菌和葡萄球菌的感染。次年报告了第一例用百浪多息治

2、疗葡萄球菌引起的败血症。 1939年获得诺贝尔奖。 1947年12月补领奖章和奖状。,偶氮结构是生效基团吗?,代谢研究获得 对乙酰氨基苯磺酰胺,对氨基苯磺酰胺在体内外均有抑菌作用，次后，研究工作发展迅速，1946年合成5500余种化合物，20余种在临床使用。 1940年青霉素的使用，使磺胺类药物发展受到影响。由于青霉素的耐药、过敏和不稳定等缺点，磺胺类药物研究再度受到重视，特别是长效磺胺的发现，磺胺类药物研究再度出现高潮。,磺胺类抗菌药物的基本化学结构和分类,1,4,SN SMZ SM2 SMD SMD SM1,中短效,长效,按作用时间分类,肠道用,局部用,SG PSA PST,SA SML,

3、磺胺类抗菌药物的作用机制,磺胺类药物与对氨基苯甲酸（PABA）产生竞争性拮抗。,磺胺类及抗菌增效剂的作用机理,伪分子,代谢拮抗就是设计与生物体内基本代谢物的结构有某种程度相似的化合物，使与基本代谢物竞争或干扰基本代谢物的被利用，或掺入生物大分子的合成之中形成伪生物大分子，导致致死合成（lethal synthesis），从而影响细胞的生长。 抗代谢物的设计多采用生物电子等排原理。,代谢拮抗,甲氧苄啶（TMP）,四氧普林,溴莫普林,二氢叶酸还原酶抑制剂,美替普林,磺胺类药物大多为两性化合物,合成 磺胺类药物的合成 TMP合成,磺胺类药物的合成,氨基甲基异恶唑,磺胺甲恶唑,TMP合成,没食子酸,香

4、兰醛,1、,2、,第二节 喹诺酮类抗菌药 （Quinolones AntibacterialAgents）,1962年的萘啶酸发现，开始该类药物的研究。经40多年发展，从合成的10多万个喹诺酮类化合物中。开发了10多种常用的喹诺酮类药物。 该类药物具有两个显著特点： 1、抗菌谱广、毒性低； 2、可以通过化学合成方法得.,概述,萘啶羧酸,吡啶并嘧啶,第一代：抗革兰阴性菌，对革兰阳性菌几乎无作用。活性中等，中枢毒性较大，易产生耐药性。,喹诺酮类药物的发展,噌啉羧酸,第二代：抗菌活性增强。抗菌谱从革兰阴性菌扩大到阳性菌，并对绿脓杆菌有效，毒副作用小，耐药性低。,哌嗪基团使分子的碱性和水溶性增加，使其

5、抗菌活性增加。,第三代：具有抗革兰阴性与阳性菌活性，对支原体、衣原体、军团菌及分枝菌有作用。结构特点6位引入F、7位多为哌嗪或其类似物及衍生物。,喹啉羧酸,喹诺酮类药物按化学结构分类： 萘啶酸类 吡啶并嘧啶羧酸类 噌啉羧酸类 喹啉羧酸类,喹诺酮类药物的构效关系,1位取代基：最合适的长度为0.42nm，相当于一个乙基的长度。,2位不适合任何取代基，否则活性消失或减弱。,3位的羧基和4位的酮是产生药效必须的，被其他基团取代时活性消失。,5位以氨基取代时活性最好，活性约增强2-16倍，如斯帕沙星。,6位F的引入可以增强药物对细菌细胞壁的穿透力，大概的顺序是 FClCNNH2 H,7位引入取代基有利于

6、增强抗菌活性，以哌嗪基取代作用最好。,8位取代基与化合物的光毒性有关，若引入取代基，可以降低光毒性。,是喹诺酮类药物中的代表药物，由于分子中6位F和7位哌嗪的存在，具有良好的组织渗透性和药代动力学性质，抗菌谱广，临床上用于治疗敏感菌引起的尿路、肠道感染。,合成 诺氟沙星的合成 环丙沙星的合成,诺氟沙星的合成,环丙沙星的合成,第三节 抗结核药 （Tuberculostatics）,概述,结核病是由结核分枝杆菌引起的慢性疾病，病菌进入体内繁殖较慢，产生的病理变化复杂、病程长、病变差异大。由于结核杆菌的细胞上富有类脂，故对酸、碱、醇和某些消毒剂具有高度稳定性。估计世界人口1/31/2被结核杆菌感染，

7、有结核杆菌引起的死亡人数占死亡总数的6%。,分类,合成抗结核药物 抗生素类抗结核药物,一、合成抗结核药物 1944年发现苯甲酸和水杨酸能促进结核杆菌的呼吸，用抗代谢原理，于1946年发现对氨基水杨酸钠对结核杆菌有选择性抑制作用。由于其耐药性和较严重的胃肠道反应，仅作二线抗结核药使用。,帕司烟肼,1952年合成氨硫脲，为降低其肝脏毒性，将N原子移至环内得异烟醛缩氨硫脲。意外发现其中间体异烟肼对结核杆菌有强大的抑制和杀灭作用，成为抗结核的首选药物之一。,氨硫脲,异烟醛缩氨硫脲,异烟肼,异烟腙：毒性低，不损害肝功能。,吡嗪酰胺,盐酸乙胺丁醇,烟酰胺,二、抗生素类抗结核药物,第四节 抗真菌药 （Ant

8、ifungals）,概述,真菌病是常见多发病，真菌感染有浅部和深部之分，浅部感染常发生于表皮、毛发、指甲等，深部感染发生于皮下组织和内脏，浅部感染较多，占90%以上。 由于抗生素的大量使用、皮质激素作为免疫抑制剂的大量应用以及器官移植或诸如白血病、爱滋病等严重疾病，深部脏器的真菌感染发病率越来越严重，因而抗真菌药物的研究越来越得到重视。,按化学结构分： 抗真菌抗生素 唑类抗真菌药 其他抗真菌药,分类,多烯类：如两性霉素，制霉菌素，主要用于深部真菌感染。 非多烯类：如灰黄霉素，西卡宁，主要对浅表真菌有效。 作用于真菌膜上麦角甾醇的药物。,1、抗真菌抗生素,2、唑类抗真菌药物,唑类抗真菌药始于60年代末，第一个为克霉唑，具有良好的抗真菌活性。,咪唑类,可口服,结构特点：多数为乙醇的取代物，