新--药理学绪论

1、一、药 理 学 的 定 义,机体 （人、病原体）,药物,药物,药物,相互作用,作用规律,药物、食物、毒物？,药物、食物、毒物没有明确的界限,药物代谢动力学药物在人体内吸收、分布、 代谢和排泄等的过程。,二、药理学的研究内容,药物效应动力学药物对机体作用及作用原理,临床药物学药物使用与预防、诊断、 治疗疾病,阐明药物的作用及作用原理为临床合理用药、 发挥药物最佳疗效、 防止不良反应提供理论 依据。,三、药理学的学科任务,研究开发新药发现药物新用途,为其他生命科学服务,药物效应动力学,药物 机体 ,调节功能 杀灭病原体 物质补偿,作 用 机 制,基 本 规 律,选择性 二重性 构效关系 量效关系,

2、激动或拮抗受体 酶促或酶抑制作业 理化条件改变 影响生物膜 影响递质释放,第一节 药物的基本作用,药物作用：药物与机体大分子间的初始作用（因）， 使药物有特异性 药理效应：药物作用引起机体原有功能、形态上的 变化（果），使药物有选择性。,NE +血管平滑肌 受体结合（因）血压（果）,关系：两者通常互相通用,一、药物作用,1、基本方式： 功能提高：兴奋、亢进 功能降低：抑制、嗜睡、麻痹、衰竭（过度兴奋） 2、特异性（药物作用） 例如：阿托品 + M受体结合 3、选择性（药理效应）： 药物只对某组织、器官产生明显作用，而对另一些组织、器官则作用很弱甚至无作用，这种在作用性质和作用强度方面的差异，即

3、为药物作用的选择性。,阿托品 + M 结合（特异性）药理效应（选择性）,特异性与选择性的关系： 1、特异性强药物不一定引起选择性高的药理效应,两者不一定平行 2、一般而言，特异性强及（或）选择性高的药物在临床应用时针 对性较好，副作用较少；反之效应广泛的药物副反应较多,治疗效果,阿托品 + M 结合（特异性）,药理效应（选择性）,并非同义词,具有扩张冠状动脉的药物不一定都是抗冠心病药， 抗冠心病药也不一定都会取得缓解心绞痛的临床效果。,药物：治病、致病,药物作用的类型,按作用部位： 局部作用 吸收作用 按作用范围 选择作用 普遍作用 按化学结构与化学反应 专一性 特异性 按作用结果： 治疗作用

4、 不良反应,二、药物作用的治疗效果,1、治疗作用： 对因治疗：药物消除致病因子，彻底治愈，治本 对症治疗：改善症状 替代治疗（补充治疗） 指导原则：急治标，缓治本，标本兼治 2、不良反应 副作用 毒性反应：急性、慢性、三致（致畸、致癌、致突变） 后遗反应 停药反应 继发反应 变态反应 特异质反应 耐受性 依耐性,二 重 性,少数严重的不良反应停药后较难恢复，称为药源性疾病； 例如：肼屈嗪红斑狼疮 庆大霉素神经性耳聋 多数药物不良反应是药物作用的延伸，可以预知，但不 一定可以避免；,PPA事件与出血性脑中风正相关 盐酸苯丙醇胺（phenylpropanolamine）的英文缩写，一种拟交感神经药

5、物，主要以引发去甲肾上腺素释放起作用，对交感神经受体也有直接的促进作用。最常被用作鼻血管收缩剂和食欲抑制剂。在治疗感冒、咳嗽疾病的非处方类药品的成分中最为常见。有些减肥药品中也含有PPA，而PPA更是美国批准的惟一一种非处方类减肥药。,1959年反应停引起严重不良反应海豹样畸胎， 反应停是为妊娠母亲治疗失眠症服用的一种药物，它是造成畸形婴儿的原因,苯巴比妥催眠次晨头晕、困倦（短期） 长期服用糖皮质激素肾上腺皮质功能低下（持续数月）,长期服用可乐定突然停药后次日血压即急剧升高,1、用药期间可能发生哪些与剂量有关的不良反应？ 2、李某服用某药的最低限量后即产生正常药理效应 或者不良反应，属于下列哪

6、种反应？ A高敏性 B过敏反应 C成瘾性 D变态反应,1、副作用、毒性反应、特异质反应 2、A,第二节 药物的量效关系,一、剂量-效应关系（简称量效关系）： 在一定范围内，药理效应随剂量增加而增大。,效 应 强 度,药物剂量或药物浓度为横坐标,药物剂量或药物浓度 改用对数值,二、药理效应分类：,量反应：效应以数值分级或表示最大反应百分率 如：心率、血压、体温、尿量等。 质反应：效应以出现阳性反应的个数 或百分率表现 阳性或阴性，全或无、惊厥与不惊厥、 存活或死亡等。,掌握几个概念,极量（最大有效量）：国家药典规定的某些药物的用药极限量 阈剂量（最小有效量、最小有效浓度）：引起药效的最小药物浓度

7、 安全范围：阈剂量极量之间,安全范围： ED95 TD5,最 大 有 效 量,最大效应（效能）：药物产生最大效应的能力， 反映药物的内在活性,效价：引起等效反应的相对浓度或者剂量，值越小则作 用越强。用于评价作用性质相同药物间作用强度 的比较。效价：代表亲和力,药物的安全性指标,半数致死量(LD50):指半数个体产生死亡的剂量。 半数有效量(ED50) : 在量反应中是指能引起50%最大反应强度的药物剂量; 在质反应中引起50%实验动物出现阳性反应的药物剂量 半数中毒剂量（TD50) 治疗指数= LD50/ED50 比值越大，则安全度越高; 该指标只反映治疗作用与急性毒性的关系， 并不反映慢性

8、毒性、过敏性 安全范围： ED95 TD5 之间的范围 可靠安全系数（CSF)= LD1/ED99 ，比值大于1，安全系数较大 TC50/EC50,1、药物量效曲线可分为 ， 2、在下表中，安全性最大的药物是 药物 LD50 ED50 A 100 5 B 200 20 C 300 20 D 300 10 E 300 40 3、质反应的量效曲线可以为用药提供何种参考 A 药物的毒性性质 B 药物的疗效大小 C 药物的安全范围 D 药物的体内过程 E 药物的药理作用 4、量反应和质反应量效关系的主要区别是 A 药物的毒性性质 B 药物的疗效大小 C 药物的安全范围 D 药物的体内过程 E 药物的药

9、理作用,D,质反应,量反应,B,C,5、关于药物毒性反应的叙述，正确的是 A一次用量超过剂量 B长期用药 C病人肝肾功能低下 D病人对药物高度敏感 E病人对药物过敏,ABCDE,第三节 药物的作用机制,一、药物作用机制分类 （一）非特异性药物作用机制（少部分药物）,小剂量亚甲蓝,(二）特异性药物的作用机制（大部分药物）,药物的协同作用、拮抗作用,第四节 药物与受体,一、受体的概念与特征(P17) 受体： 本质：蛋白质、 存在：细胞膜、细胞质、细胞核 功能：识别配体、传递信息 特性：其数量、亲和力、效应能被调节 配体：能与受体结合的物质 内源性神经递质、激素、自身活性物质 外源性药物、毒物 受体

10、特征 饱和性、特异性、可逆性、高亲和力、结构专一性、 立体选择性、区域分布性、竞争性抑制、灵敏性 生物体存在内源性配体、强大的生物学效应、多样性、 可调节性,强大的生物学效应：配体与受体结合的信号在细胞内的传递过 程中有逐级放大作用，因此最终能产生强 大的生物学效应。,多样性：同一受体可广泛分布于不同的细胞而产生不同的效应。,可调节性：受体的反应性和数量可受机体生理变化和配体的影响,二、受体类型 (P18) 细胞膜受体： 含离子通道受体 G-蛋白偶联受体 含有酪氨酸激酶活性的受体 细胞内受体 细胞核受体,三、受体与药物的相互作用的学说,（一）经典的受体学说占领学说 药物效应与其结合受体的数量成

11、正比， 不但与其结合受体的能力（亲和力）有关， 还与其产生效应的能力（内在活性，01）有关,（二）速率学说 药物效应与其结合（亲和力）和解离（内在活力） 的速率均有关,负性激动药：引起与激动药相反的效应,（三）二态模型学说,受体的构象分活化状态(Ra)和失活状态(Ri)。Ra与Ri处于动态平衡，可相互转变。 在无药物作用时，受体系统无自发激活。 加入药物时，则药物均可与R*和R两态受体结合，其选择性决定于亲和力。激动药与R*状态的受体亲和力大，结合后可产生效应；而拮抗药与R状态的受体亲和力大，结合后不产生效应。,四、受体与药物反应动力学,KD 与亲和力成反比 pD2 与亲和力成正比,五、作用于

12、受体的药物分类,完全激动药 ,五、受体调节,定义：指受体在与配体作用过程中 ，在 各种生理、病理及药物因素的影 响下，其数量、亲和力和效应力 发生的变化。 调节方式： 受体增敏 受体脱敏：激动药特异性脱敏 激动药非特异性脱敏,六、细胞信号转导概括,第三章 药物代谢动力学,第一节 药物的体内过程,一、药物的跨膜转运,分子量200,直径小于膜孔分子量100）,二、药物的体内过程（ADME系统）,吸收（A) 分布（B) 代谢（M) 排泄（E),（一）、吸收,影响药物从消化道吸收的主要因素,药物的剂型 生物学因素 胃肠PH值 胃排空速度和肠蠕动 胃肠内容物 高脂食物能促进脂溶性药物的吸收 首关效应：

13、首关效应是指口服药物在胃肠道吸收后，首先进入肝门静脉系统，某些药物在通过肠粘膜及肝脏时，部分可被代谢灭活而使进入人体循环的药量减少，药效降低。,程度：吸入（最快） 舌下 直肠 肌肉注射 皮下注射 口服 皮肤,速度：吸入（最快） 舌下 直肠 肌肉注射 皮下注射 口服 皮肤,生物利用度（bioavailability，F） 指药物被机体吸收进入体循环的相对量 和速率，用F表示。 D（进入体循环的药量） A（口服药物的量）,100%,F=,生物利用度是衡量药物制剂质量的一个重要指标,（二）分布,碘甲状腺，钙骨,（三）代谢（转化）,定义：药物在药物代谢酶作用下，结构和药理活 性发生的改变。 代谢作用：

14、,灭活,代谢部位： 主要部位：肝脏 次要部位：肝外组织（肾、肺、脑） 代谢方式： I相反应：氧化、还原、水解、 II相反应：结合反应 催化生物转化的酶： 非微粒体酶 微粒体酶（肝药酶）,1、胎儿肝细胞在妊娠第8周开始 具体代谢功能，药酶的量逐渐 增多，但只达到成人的30%50%。 2、药物的首过效应在胎儿中低于 母体，胎儿的药物代谢依赖母体 肝内代谢。,胎儿肝内并未形成生成葡萄糖醛 酸的酶，早产儿也缺乏，故无葡 萄糖醛酸结合反应，药物 II 相代 谢在胎儿中很差。,占40%-50%,下腔静脉（混和血）,静脉导管,肝静脉,肝,脐静脉（动脉血）,占40%-50%,胎儿下肢及腹部盆腔脏器 含氧较低的

15、静脉血,肝门静脉,胎儿血液循环箭头图,脐静脉,静脉导管,下腔静脉,右心房,卵园孔,左心房,左心室,主动脉弓,头,颈,上肢,上腔静脉,右心室,肺动脉,动脉导管,降主动脉,腹、盆部,下肢,脐动脉,胎盘,返回,肺,卵圆孔出生后数分钟开始关闭，多在生后6-8周完全闭锁,胎儿肺循环阻力较高，只有10%的血液通过肺静脉人左心房,胎儿体内无纯动脉血，而是动、静脉混合血，且各部分血液的含氧量不同。进入肝、心、头部及上肢的血液含氧量和营养物质较高以适应需要，注入肺及身体下部的血含氧和营养较少,影响药物生物转化的因素,（四）排泄,药物的肝肠循环,老年人生理改变影响药物代谢的机制,第二节 体内药量变化的时间过程,一

16、、药物浓量时间曲线, 最低起效时间,二、药物消除动力学,（大多数药物）,二、药物消除动力学,第四章 影响药物效应的因素及合理用药,一、药物因素,（一）剂量和剂型 剂量 同一药物、同一剂型在不同剂量或浓度下 作用强度不同 用途不同 剂型 同一药物，剂型不同，作用强度和持续时间不同 液体吸收快、肠溶片、缓释片和靶向制剂各有特点 同一药物，剂型不同，药物作用不同、 同一药物，剂型不同，副作用和毒性不同,不同药物剂型，其中药物剂量不同，也应注意区分选择 硝酸甘油常用量：静脉注射5 10g、 舌下含服0.2 0.4mg 口服2.5 5mg,药物的制备工艺和原辅料的不同，也可能显著影响药物的吸收和生物利用

17、度,不同厂家生产的相同剂量的地高辛片， 口服后的血浆药物浓度可相差7倍,20mg微晶型螺内酯胶囊100mg普通晶型螺内酯的疗效,（二）给药途径和时间、次数 1、同一药物，给药途径不同 起效时间不同 作用效果不同,速度：吸入（最快） 舌下 直肠 肌肉注射 皮下注射 口服 皮肤,程度：吸入（最快） 舌下 直肠 肌肉注射 皮下注射 口服 皮肤,硫酸镁：口服给药导泻、利胆 注射给药止痉、镇静、降压,2、给药时间 饭前用药起效快，饭后用药刺激小 根据用药结果选择用药时间 机体对药物的敏感性有昼夜差别 半衰期短的药物，应增加给药次数 毒性大或者消除慢的药物，应延长给药间隔,3、药物相互作用 药效学方面 （

18、1）协同作用 相加作用 1+1 = 2 增强作用 1+1 2 增敏作用：药可使组织或者受体对另一药的 敏感性增强，称为增敏作用,（2）拮抗作用 相减作用 抵抗作用 脱敏作用,1）药理性拮抗：当一药物与特异性受体结 合，阻止激动剂与该受体 结合。 2）生理性拮抗：两个激动剂分别作用于生 理作用相反的两个特异性 受体。 3）生化性拮抗：酶诱导作用 4）化学性拮抗：络合作用, 药动学方面 妨碍药物的吸收 分布：竞争与血浆蛋白结合 影响药物生物转化 影响药物排泄,二、机体方面的因素,年龄 性别 遗传异常 病理情况 精神因素 时间因素对药物作用的影响,一、生理因素,氯霉素是一种广谱抗生素，曾被广泛应用于

19、伤寒、脑膜炎、肺炎等疾病的抗菌治疗。然而，妊娠末期和临产的24小时内孕母或早产儿、新生儿使用它可能引起“灰婴综合征”。,症状：呕吐、呼吸急促或不规则、皮肤发灰、低体温、软弱无力等 症状，甚至造成死亡,原因：早产儿、新生儿肝肾功能发育不完全，葡萄糖转移 酶少，故对氯霉素解毒能力较低，肾排泄能力也 较差，胎儿羊水吞入，因此易引起药物在体内蓄 积中毒,新生儿胆红素脑病（核黄疸）,胆红素+血清白蛋白结合物是不能通过血脑屏障,新生儿溶血病最严重的并发症(母婴血型不合最多，G6PD缺陷次之),磺胺药,头孢菌素和阿司匹林,早产儿血清白蛋白浓度低均可增加核黄疸的危险性。,药物致畸性的胚胎关键时间,3个月后，胎

20、儿的生殖器官、牙、中枢神经系统仍继续发育后的13- 56天，此期是胎儿器官生成期。,最敏感的阶段受精后的13- 56天，此期是胎儿器官生成期。,西德药厂格兰泰集团却在药理研究中发现，沙利度胺虽无抗菌特性，却对中枢神经系统能起到奇特的镇静催眠作用，遂将这种药当作治疗孕妇过度妊娠反应的特效药来开发。,1953年由瑞士CIBA药厂(著名的诺华制药前身)率先合成成功。初衷，是开发新型抗菌药物，但药理实验显示，沙利度胺并不具备任何相关特性,1957年10月，格兰泰集团将沙利度胺作为“无任何副作用的抗妊娠反应特效药”投放欧洲市场，此时正逢欧洲战后恢复渐入佳境、生育率空前高涨的时代，,加拿大是在1960年引

21、进这种药的，当时负责引进这种风靡全球药物的北美总经销，是美国理查森.梅里尔公司，就在这一年，欧洲一些医生发现，新生儿畸形比例有了反常的大幅提高，并开始怀疑其与沙利度胺的普及有关。,人口出生率大幅上升的日本率先“吃螃蟹”并获得立竿见影的疗效，随即非洲、拉美、澳洲等地或主动引进、或接受捐赠和援助，也在当年或次年引进了沙利度胺，并加以积极普及、推广。,随后的毒理研究发现，如果在孕期前三个月服用沙利度胺，就可能通过其S异构体造成对胎儿四肢发育的严重影响，出生后这些胎儿的四肢往往会显得一长段晓，成为终身残疾。不仅如此，毒理研究还发现，沙利度胺有弱致癌性，还可能导致外周神经炎、麻痹、感觉异常、意识紊乱、低

22、血压等不良反应。,理查森.梅里尔公司系沙利度胺的北美总代理，并在1960年同时在美国、加拿大两国推动上市。 在加拿大，由于当时医药审批制度并不健全，加上主观认为“既然欧洲觉得没问题那就没问题”，在20多个欧洲国家业已采用的背景下，沙利度胺不费吹灰之力便获得了市场准入的资格，而此时在欧洲，已有人开始质疑这种“特效药”究竟是否“毫无副作用”了。,美国早在1906年就成立了食品药品监督管理局（FDA），对本国和进口食品、药品进行严格检验，1960年9月，格兰泰集团和理查森.梅里尔公司向FDA递交了样本和准入申请。当时就职仅一个月的药理学家弗朗西斯.凯斯琳.奥尔德姆.凯尔西（Frances Kathl

23、een Oldham Kelsey）博士面对厂商、代理商的压力和游说，坚持原则，要求“在进一步临床试验结果出台前不得上市”，尽管临床试验进展十分缓慢，直到“反应停事件”东窗事发也尚未完成，但凯尔西博士的严谨让沙利度胺始终未能越雷池一步，在整个美国未出现一例受害者。1962年7月，凯尔西阻止沙利度胺入境的事迹被媒体报道，次月她被肯尼迪总统授予联邦杰出公民总统奖（Presidents Award for Distinguished Federal Civilian Service），华盛顿邮报盛赞她“防止了成千上万畸形儿降临人世”。1962年，美国国会全票通过旨在进一步加强药品监管的柯弗瓦-哈里斯

24、修正案，在世界范围首先明确“药品有效性必须在上市前得到确认”的原则。,妊娠16周以后对孕妇或胎儿产生毒性作用的药物,注：妊娠8-15周（胎儿期）：各器官分化继续进行，仍应避免使用致畸药物 妊娠16周以后：用药不再导致形态学变化，但要注意药物对胎儿的毒性问题,三、遗传异常,(一）遗传多态性,(二）种族差异 服用等量的酒精后，中国人体内生成的乙醛血浆 浓度高于白人,(三）个体差异 口服同一剂量的普萘洛尔后，在中国人和白人 中产生的血浆浓度平均值差异不到一倍，但无 论是在白人中还是中国人中服用同一普萘洛尔 剂量后的个体间差异可达10倍。,(四）特异质反应 氯霉素导致再生障碍性贫血发生率1/50000 葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD)缺乏者引起 溶血并导致严重贫血,四、病理情况 1、胃肠疾病 2、肝功能不全 3、肾功能不全 4、营养不良及其他 五、精神因素,六、时间因素对药物作用的影响,第五章 传出神经系统药理学概论,学习目的： 1、掌握各型受体激动时的生理效应及传 出神经系统药物的基本作用和分类。 2、熟悉Ach、