三氧化二砷超声雾化吸入治疗肺癌的临床观察

1、中国肿瘤临床与康复2004年10月第11卷第5期三氧化二砷超声雾化吸入治疗肺癌的临床观察隋新华1 周晋2 孟然2 杨宝峰2（1牡丹江医学院队属医院；2哈尔滨医科大学第一临床医学院）摘要目的观察三氧化砷（As2O3）超声雾化吸入配合全身化疗治疗肺癌的临床疗效。方法 60例肺癌患者随机分为两组，对照组30例，采用MVP方案，21d为一周期，2-3周期为一疗程；试验组30例，在同对照组用药的基础上，将As2O3液加入超声雾化吸入器中吸入，每次药物配比为：生理盐水50ml+ As2O3 2mg+-糜蛋白酶5mg，每日3次，每两次间隔4h，共吸入砷总量6mg/d，28d为一疗程。结果 加用As2O3超声

2、雾化吸入组治疗有效率明显高于单纯化疗组。试验组PR纱为46.7%，对照组为20.0%(=)；试验组PD率为6.7%，对照组26.7%(-4.3,p0.05)。结论 三氧化二砷超声雾化吸入可以提高肺癌症的治疗耐药患者的一种辅助治疗备选方案。关键词肺肿瘤；超声雾化吸入；三氧化二砷中图分类号R734.2；R730.53文献标识码A文章编号1005-8664（2004）05-0419-03clinical lbservation on the efficacy of arsenic trioxide via ultrasonic atomizing intalation in treatment of

3、 pulmonary carcinoma SUI Xin-hua ZHOU Jin ,MENG Ran et al AbstractObjective To evaluate the clinical efficacy of arsenic triozide (As2O3 )via ultrasonic atomizing inhalation combined with intravenous chemotherapy in treatment of advanced pulmonary carcinoma ,Methods Sixty cases with advanced lung ca

4、ncer confirmed by cytology or histology alone (MVP program a cycle comprised 21 days ,and 2to 3 cycles constituted a course ).Thirty cases of expenimental group ,in addition to MVP program ,were treated with As2O3 via ultrasonic atomizing inhalation (saline 50 ml + As2O3 2mg +alpha chymotrypsin 5 mg

5、 ,three times a day ,a course comprised 28 days ).Results The therapeutic effective rate in expenimental group was higher than that in control group was 46.7%and that of control group was 20.0%(=4.8,p0.05),the PD rate of experimental group was 6.7%,while that of control group was 26.7%(=4.3,p0.05),C

6、onclusions Arsenic trioxide via ultrasonic atomizing inhalation had synergistic action with intravenous chemotherapy in pulmonary carcinoma treatment ,and ,at least ,can be used as an adjutant therapeutic method for the lung cancer patients who could not tolerate operation or radiotherapy ,or had de

7、veloped drug resistance to chemotherapy .Key words Lung neoplasm ;Ultrasonic atomizing inhalation ;Arseic troxide 在恶性实体瘤中，肺癌已成为首要危害人类健康的癌症之一。各类型肺癌对放疗和化疗敏感性不同，肺腺癌对化疗和放疗的敏感度皆最低，给非手术适应证肺癌患者的治疗带来困难。近年来有学者应用三氧化二砷(As2O3)对人肺腺癌细胞AGZY的裸鼠模型进行干预，结果表明，肺腺癌对高浓度的As2O3敏感1。我们通过As2O3局部吸入给药方法配合全身化疗，观察As2O3对非手术适应证肺癌患者的

8、疗效。表1 两组肺癌患者组织病理学类型分布、TNM分期和K评分情况组别例数病理组织学分型TNM分期鳞癌腺癌腺鳞癌小细胞癌细胞癌试验组301481611299对照组3012718112117资料与方法1 临床资料：我院2001年9月-2004年1月经病理组织学证实的非手术适应证原发性肺癌60例，男42例，女18例。年龄40-76岁，平均58。5岁。其中中心型39例，周围型17例，弥漫型4例。肺癌组织学类型以病理诊断为准，按WHO（1981年）肺癌国际分型标准分型，TNM分期见表1。预计生存期6个月。治疗前患者血常规、肝、肾功能及心电图检查均正常。2 药品：三氧化二砷（As2O3 ,10mg/支）

9、，批号，哈尔滨伊达药业股份有限公司生产。3 方法：将患者按随机表法分为两组：对照组30例，小细胞肺癌采用COMVp方案：CTX500-700mg/m2，第1天，第8天；VCR1mg/m2，iv,第1天，第8天，MTX7-14 mg/m2 ,ivgtt,第3天，第5天，第10天，第12天；Vp-16 100mg/d,ivgtt，第3-7天；第3周重复1次，2-3周期为一疗程。非小细胞肺癌用MFP方案：MMC4-6 mg/m2 ,iv，第1天；5-Fu500-750mg/d,ivgtt，第1-5天；PDD20-40mg/d,ivgtt，第1-5天；3-4周为1个周期，2周期为一疗程。疗程结束后评定

10、疗效及毒副反应。常规应用升白药物鲨肝醇、利血生、维生素B4等，当外周血WBC2.0*109/L时应用G-CSF。试验组：在同对照组全身用药的基础上，将As2O3液加入超声雾化吸入器中吸入，每次药物配比为：生理盐水50ml+ As2O3 2mg+-糜蛋白酶5mg，每日3次，每两次吸入间隔4h，共吸入砷总量6mg/d，雾化吸入前先饮牛奶，吸入后立即漱口，28为一疗程。4 疗效标准：根据WHO（1981）统一评分标准（参照1997年国家卫生部关于“中药新药治疗恶性肿瘤的临床研究指导原则”），疗效分为，治愈：肿瘤病灶完全消失3年以上；完全缓解（PR）：肿瘤病灶完全消失不足3年；部分缓解（PR）：肿瘤病

11、灶两径乘积缩小50%；稳定（NR）：肿瘤病灶两径乘积缩小50%或增大25%；进展（PD）：肿瘤病灶两径乘积增大25%2。毒副反应：按WHO抗癌药毒性反应分级，分为0-IV级。观察指标：用药前后每周查血常规，定期做肝功、肾功、心电图、X线胸片或CT、腹部B超等。疗程结束后用显微支气管镜检查气管黏膜情况。对患者生存期进行观察和随5 统计学分析：采用检验，Ridit分析，p0.05为有统计学意义。结果1 两组患者疗效比较：见表2。表2 两组患者疗效比较组别CRPRNRPD试验组014（46.7）14(46.7)2(6.7)对照组06(20.0)16(53.3)8(26.7)值4.80.34.3值0.

12、050.050.05两组患者治疗前均有咳嗽、咯痰、胸闷、气急、发热、乏力等主要临床症状，治疗后试验组患者上述临床症状的改善情况较对对照组明显。由表2可见，两组疗效差异有显著性，试验组疗效优于对照组，说明As2O3超声雾化吸入辅助化疗可以提高非手术适应证肺癌患者的疗效。疗程结束后，我们用纤维气管镜检查了试验组30例中的18例患者，未见气管黏膜坏死、出血等情况发生。试验组患者在As2O3吸入治疗过程中均未表现出吸入性砷中毒症状。试验组中肺腺癌8例，PR5例，有效率62.5%；对照组中肺腺癌7例，PR2例，有效率28.6%。可见As2O3局部雾化吸入可以明显提高肺腺癌的疗效。1 两组患者不良反应比较

13、：试验组度以上骨髓抑制发生率36.7%（11/30），对照组为33.3%（10/30）。两组差异无显著性(=2.0,p0.05,)。其他As2O3静脉点滴时可能发生的心电图QT间期延长、肝功能改变和周围神经病等，在本组病例中表现不明显，试验组与对照组比较，差异无显著性。表3 两组患者不良反应比较不良反应不良反应分级95%可信区间0试验组1对照组试验组对照组试验组对照组试验组对照组试验组对照组r值R1值p值肝功损害2928110100000.490.41-0.630.05ECG改变2625221211000.500.40-0.610.05周围神经2728211100000.490.40-0.61

14、0.05肾功损害2627211210000.490.38-0.590.05恶心呕吐1517656621110.550.38-0.590.05面部浮肿2627211111000.490.39-0.610.05骨髓抑制1314666732210.500.39-0.610.05讨论目前，对合并有心血管疾病和慢性肺部疾病的老年肺癌患者及肺癌切除术和放疗的禁忌患者，化疗仍然是改善症状和延长寿命的主要手段。然而，腺癌对放疗和化疗的敏感度在所有类型肺癌中皆为最低，单纯放射治疗3年生存率仅为10%，5年生存率则降至3%；化疗的预后也不乐观。多数肺癌病例在明确诊断时病变范围已较广泛，腺癌占各类肺癌的比例又较高，

15、因此，迫使我们探索辅助应用其他治疗手段以延长患者寿命。有研究认为，恶性肿瘤治疗的最有效手段是使肿瘤细胞凋亡，而不是对细胞的杀伤，因为杀伤肿瘤细胞的药物也必然杀伤正常细胞，造成对人体的医源性损伤3。As2O3在对多种白血病和实体瘤的治疗中显出确切的促进肿瘤细胞凋亡的疗效，实验研究表明，肺腺癌细胞对As2O3 敏感，但浓度要求较大1，如果我们给患者全身用药，当肿瘤局部达到药物有效浓度时，患者可能会出现全身不良反应。As2O3 在治疗白血病时产生的全身不良反应也屡见报道4，5。因此，我们采用As2O3 雾化吸入局部给药，以期提高局部药物浓度，在治疗肺癌的同时尽量避免As2O3 的不良反应。本组结果显

16、示，As2O3 对肺癌有较好的抑制作用，6mg/d的As2O3 雾化吸入给药，辅助化疗对治疗非手术适应证的肺癌有较好的应用前景，特别适用于距主支气管较近的中心型肺癌。试验组与对照组相比，全身毒副作用未见增加（p0.05表3）。在我们应用的浓度和剂量下，患者均未出现吸入性砷中毒的表现。我们认为，超声雾化吸入的方法给药可以提高病灶局部的药物浓度，是静脉和口服用药都达不到的，特别适应于中心型肺癌，可以使肿瘤局部的药物浓度增加和药物作用时间延长，同时，用药剂量较全身给药小，因此，可以最大限度发挥抑制肿瘤生长、促进肿瘤调亡的作用，同时减少全身不良反应。As2O3 超声雾化吸入可以提高肺癌患者的治疗有效率

17、，与化疗有协同作用，至少可以作为非手术适应证和一般身体状况不能耐受放疗和手术，或对化疗耐药患者的一种备选方案。由于有关的临床资料积累尚少和应用时间较短，详细的远期临床疗效、安全性、单用As2O3 雾化吸入给药的疗效如何等问题尚有待于进一步深入研究。另外，在治疗的过程中要注意对护理人员的防护隔离，避免健康陪护人员的砷暴露。参考文献1石玉枝，刘静蕾，霍建民，等。三氧化二砷对人肺癌裸鼠模型抗肿瘤作用的实验研究J，中华结核和呼吸杂志，2002，25（1）52-532国家卫生部，1997年关于“中药新药治疗恶性肿瘤的临床研究指导原则”J，河北中医，2000，22（8）：5983Sachs L,Lote MJ,control of programmed cell death in normal and leukemic cell ;new implications for therapy J,Bood