凝血、抗凝、溶栓与检测.ppt

1、凝血、抗凝、溶栓与检测,唐恺,血管中流动的血液为什么不凝固破损的血管为什么能止血,生理状态下,机体内存在着复杂的凝血系统和抗凝系统,凝血血栓,抗凝出血,纤维蛋白溶解系统的作用,纤溶酶原激活物t-PAu-PAaKa（+）纤溶酶原纤溶酶PL纤溶酶抑制物（+）水解X纤维蛋白及纤维蛋白纤维蛋白原降解产物D-D等,PLG,血小板聚集,（-）,（-）,血栓形成机制,组织因子（III）,VIIa,凝血酶原（II）,凝血酶（IIa）,纤维蛋白原(I),纤维蛋白(Ia),血栓,血小板聚集,糖蛋白IIb/IIIa受体的构象激活,胶原,血栓素A2,ADP,XIIa,XIa,IXa,Xa,VIII,V,内皮损伤诱发血

2、栓形成示意图,凝血酶是血管损伤、凝血及血小板激活的纽带,胶原,组织因子,凝血酶IIa,血小板激活,凝血酶原II,ADP,TXA2,凝血瀑布,血栓,纤维蛋白原,纤维蛋白,血小板聚集,凝血酶是凝血过程中的重要介质，可催化纤维蛋白及诱发血小板聚集,PollackCV,etal.TheJournalofEmergencyMedicine.2008(34)4:417-428,动脉血栓：血流速度快，更依赖血小板的作用，因此治疗以抗血小板为主静脉血栓：血流速度慢，对血小板作用依赖性低，因此静脉血栓以抗凝血因子为主，指南中也不推荐抗血小板治疗。附壁血栓：（心房心室中）血栓较大比较复杂未形成血栓时危险度低，以预

3、防为主，治疗以抗血小板为主已形成血栓时危险度高，治疗以抗凝血因子为主要措施,斑块破裂,胶原暴露直接使血小板聚集释放TXA2启动内源性凝血系统激活血小板平滑肌释放的组织因子启动外源性凝血系统激活血小板,心房颤动-Virchow三要素,左房内可见明显异常的血流淤滞，在超声下有自发的异常显影心内膜、血管壁异常进行性加重的心房扩张裸露的内皮激活内源性凝血系统细胞外基质水肿与纤维弹性组织浸润显著的血液成分改变凝血成分和血小板的活化炎症因子和生长因子的异常改变,常用抗凝药物抗凝机制,三大抗凝体系,外源性凝血途径,XIa,IXa,Xa,IIa,VIIIa,Va,纤维蛋白原,纤维蛋白,XIIa,接触性血栓途径

4、,激活,激活,激活,激活,激活,VIIa,组织因子,AlbanS.CurrentPharmaceuticalDesign.2008;14:1152-1175,组织因子途径抑制物,抗凝血酶III,蛋白C/蛋白S,肝素类、戊糖及水蛭素抗凝作用位点,VIIa,Va,XIa,IXa,Xa,IIa,VIIIa,激活,激活,激活,激活,激活,MackmanN.NATURE.2008;451:914-918,组织因子,普通肝素低分子肝素,水蛭素,磺达肝癸钠,纤维蛋白原,纤维蛋白,XIIa,肝素类抗凝药物抗凝机制,外源性凝血途径,XIa,IXa,Xa,IIa,纤维蛋白原,纤维蛋白,接触性血栓途径,XIIa,激

5、活,激活,激活,激活,激活,激活,VIIa,DouglasB.Cines.Chest1986;89;420-426,肝素,组织因子,抗凝血酶III,分子量5400以上才具有抗IIa活性,AlbanS.CurrentPharmaceuticalDesign.2008;14:1152-1175CanalesJF,etal.AmJCardiovascDrugs.2008;8(1):15-25,肝素必须与AT及IIa分子结合才能发挥抗IIa作用,为分子链长度依赖性,Xa,AT,肝素分子链,IIa,AT,肝素分子链,抗IIa示意图,抗Xa示意图,肝素只与AT分子结合即可发挥抗Xa作用,不依赖分子链长度,

6、抗IIa活性随分子量增加而升高,各类肝素分子量,抗IIa活性与肝素分子量相关,抗Xa活性1IU/ml时的抗IIa活性,GerotziafasGT,etal.JThrombHaemost2007;5:955962,肝素类抗凝药物、戊糖及水蛭素抗凝特性,抗凝药物,代表药物,抗凝特性,普通肝素,普通肝素,有相似的抗Xa与抗IIa活性,低分子肝素,法安明(达肝素)依诺肝素那曲肝素,抗Xa大于抗IIa活性,戊糖,磺达肝癸钠,只有抗Xa活性,水蛭素类,比伐卢定,只有抗IIa活性,AlbanS.CurrentPharmaceuticalDesign.2008;14:1152-1175,外源性凝血途径,XIa

7、,XIIa,IXa,Xa,IIa,VIIIa,Va,纤维蛋白原,纤维蛋白,接触性血栓途径,激活,激活,激活,激活,激活,激活,Xa因子与IIa因子是凝血系统的共同途径,VIIa,DavieEW.THEJOURNALOFBIOLOGICALCHEMISTRY.2003;278;51:5081950832,组织因子,肝素、低分子肝素抗IIa活性差异,药物,平均分子量(D),抗Xa/抗IIa比例,UFH:普通肝素,15000,100：100,Tinzaparin:亭扎肝素,6750,100：50,Dalteparin:达肝素（法安明）,6000,100：40,Nadroparin:那屈肝素（速碧林）

8、,4500,100：28,Enoxaparin:依诺肝素（克赛）,4200,100：20,Fondparinux:磺达肝癸钠,1725,100：0,肝素类及戊糖抗Xa/抗IIa比值,GerotziafasGT,etal.JThrombHaemost2007;5:95562,低分子肝素的优点,分子量小，不容易被细胞外基质、血浆蛋白和细胞受体结合与灭活，因此皮下注射生物利用度好生物半衰期延长，是普通肝素的2-4倍抗凝效果呈明显的剂效关系由于皮下注射后损失很少，按体重一定剂量的低分子肝素肝素，就会产生相应的可以预测的抗凝活性（抗因子Xa活性）一般情况下不需监测PT间接凝血酶抑制剂的抗Xa作用，不影响

9、IIa的活性，因而监测APTT无效，必要时可监测ACT,达比加群口服II因子直接抑制剂,2009年8月30日ESC大会，RELY试验研究显示，与良好对照的华法林组相比，达比加群酯150mg（每日两次）能够显著降低房颤患者卒中和栓塞性疾病发生的风险34%（P0.001），同时不会增加大出血的风险达比加群使心梗相对风险上升了27-33%,ArchivesofInternalMedicine,利伐沙班口服的Xa因子直接抑制剂ROCKETAF研究结果解读,利伐沙班全球第一个直接Xa因子抑制剂,商品名：拜瑞妥直接、特异性、Xa因子抑制剂半衰期：7-11小时消除:1/3肾脏排泄2/3经细胞色素P450途径

10、代谢口服、每日一次、无需监测临床研究在全球纳入超过75,000例受试者,利伐沙班,Xa,IIa,TF/VIIa,X,IX,IXa,VIIIa,Va,II,纤维蛋白,纤维蛋白原,AdaptedfromWeitzetal,2005;2008,拜瑞妥，克服传统抗凝药物的种种不足,2010年11月，利伐沙班里程碑式的研究ROCKETAF试验结果在AHA2010上发布,AHA：美国心脏协会；ROCKETAF：利伐沙班用于房颤患者卒中预防的III期临床研究,来自全球5000多名心血管医生见证了这一时刻！,利伐沙班用于预防非瓣膜性房颤患者脑卒中和非中枢神经系统全身栓塞的疗效和安全性研究,Canada:750

11、,UnitedStates:1,932,Mexico:168,Finland:16,Lithuania:245,Denmark:123,Hungary:237,Netherlands:161,Ukraine:1,011,Bulgaria:678,Sweden:28,Norway:49,Romania:783,U.K.:159,Belgium:96,Switzerland:7,France:71,Spain:250,Germany:530,Austria:32,Italy:139,Greece:29,Turkey:101,Israel:189,Poland:528,CzechRep:598,Pa

12、nama:0,Chile:287,Peru:84,Colombia:268,Brazil:483,Venezuela:20,Argentina:569,SouthAfrica:247,Russia:1,292,中国:496,India:269,Korea:204,Taiwan:159,HongKong:73,Thailand:87,Philippines:368,Malaysia:51,Singapore:44,Australia:242,NewZealand:116,45个国家，1178中心，14264例患者入组（中国38个中心，496例患者入组）,利伐沙班,华法林,主要疗效终点：卒中或非中

13、枢神经系统性的栓塞,目标INR-2.5(范围2.0-3.0),20mgo.dCrCl30-49ml/min：15mg,房颤病人,随机双盲/双模拟(n14,000),每月监测,危险因素心衰高血压病年龄75岁糖尿病或既往卒中，短暂性脑缺血发作或系统性栓塞病史,至少具有2*项风险因素,CrCL,肌酐清除率INR,国际标准化比值,*当有10的入选病例达到了2个风险因素后，该项指标增加为3项,研究设计,主要疗效终点卒中和非中枢神经系统栓塞（达到预设的非劣效性终点）,No.atrisk:利伐沙班69586211578654684406340724721496634华法林700463275911554244

14、61347825391538655,华法林,HR(95%CI):0.79(0.66,0.96)P（非劣性）:500g/L时，就可以确定有血栓形成,D-二聚体水平增高,见于继发纤溶症（继发于血管内凝血、血栓形成的纤溶亢进），作为鉴别原发性与继发性纤溶症的重要指标。其水平升高多见于深静脉血栓（DVT）、肺栓塞（PE）、弥散性血管内凝血（DIC），陈旧性血栓时不增高。另外，妊娠时D-二聚体也有升高，但很高的D-二聚体水平则预示有并发症，如先兆子痫。溶栓治疗的监测,溶栓治疗的监测,提示溶栓治疗可能会发生出血的指标:纤维蛋白原在溶栓后数小时内即降至1.Og/L以下;治疗3日时的血小板计数低于100109

15、/L;APTT延长2.5倍。提示溶栓治疗有效的指标:当纤维蛋白原为1.21.5gL，凝血酶时间在正常的1.52.5倍，FDP在300400mgL可视为溶栓剂有效，并在较安全的范围；有人提出凝血酶-抗凝血酶复合物(TAT)大于6ugL，提示血管持续性闭塞，其敏感度及特异性分别为96.2和93.1；D二聚体在溶栓药物治疗1h即可迅速增高，4h后更高，24h仍可高于用药前水平。,纤溶活性亢进性出血的筛选试验的应用,选用FDP和DD作为纤溶系统活性的筛选试验(l)FDP和DD均正常，纤溶活性正常(2)FDP阳性，DD阴性，原发性纤溶亢进(3)FDP阴性，DD阳性，继发性纤溶亢进(4)FDP和DD都阳性，继发性纤溶亢进可能性大,1.PC减低或进行性减低,低于100109/(肝病和急性白血病低于50109/);2.血浆Fg含量减低,低于1.5/或进行性减低(肝病低于1.0/,急性白血病低于1.8/);3.血浆FDP超过200/(肝病超过60),或-二聚体()水平较正常对照值增高4倍以上;4.较正常对照值延长或缩短3以上(肝病超过5),延长10以上或缩短5以上;5.抗凝血酶活性(:)低于60%(不适用于肝病);6.可溶性纤维