脓毒症与脓毒性休克

脓毒症与脓毒性休克演讲人：医学生文献学习参考文献：MeyerNJ,PrescottHC.SepsisandSepticShock.NEnglJMed.2024;391(22):2133-2146.doi:10.1056/NEJMra2403213概述01概述脓毒症的定义与危害脓毒症是因对感染的失调反应，导致威胁生命的急性器官功能障碍综合征，是全球主要健康负担。全球每年约4890万例脓毒症病例，导致1100万相关死亡；在美国，超过三分之一的住院死亡归因于脓毒症，它是住院死亡最常见原因，也是最昂贵的住院原因，2017年费用超380亿美元。脓毒症的词源：脓毒症源自希腊语单词sepo（σηπω，译为“我腐烂”）

，数千年来一直是疾病和死亡的主要原因之一。概述脓毒症定义的演变1992年第一个现代定义：脓毒症被描述为对感染产生的过度炎症反应，通过全身炎症反应综合征（SIRS）识别，SIRS指体温、心率、呼吸频率或白细胞计数中有两个或更多异常。重新定义后：脓毒症是由于宿主对感染的失调反应而导致的威胁生命的急性器官功能障碍SIRS不再包含在脓毒症定义中，因其可能反映非损伤性宿主反应，但对发现感染仍有帮助。全球流行病学02一、地理区域差异脓毒症的原因、发病率和结果因地理区域和年龄而异，约85%的病例和脓毒症相关死亡发生在低收入和中等收入国家，社会脆弱性高的地方发病率高，撒哈拉以南非洲受影响尤其大，占全球病例的40%。这些地区病原体多样，如HIV、疟疾、伤寒、登革热及与结核病的相互作用，给低收入和中等收入国家带来压力。二、感染部位与病原体最常见感染部位有肺部（40%到60%的病例）、腹部（15%到30%）、泌尿生殖道（15%到30%）、血液以及皮肤或软组织，存在地理变异。约60%到70%的病例可识别病原体，随着分子检测普及，该比例可能增加。最常见病因是革兰氏阳性或阴性细菌感染，其次是真菌或病毒感染，大流行期间病毒性脓毒症发生率可能大幅上升。在美国，念珠菌物种是血液中培养出的第三大常见病原体，仅次于革兰氏阳性和阴性细菌。三、真菌性脓毒症风险因素念珠菌血症风险因素：长期重症疾病、念珠菌定植、留置导管、黏膜炎、晚期肝病、接受全胃肠外营养、免疫抑制。其他真菌性脓毒症病因（如地方性真菌和耶氏肺孢子菌）风险因素：免疫抑制、长期中性粒细胞减少、环境暴露、慢性肺病。四、不同年龄段的情况引发脓毒症的病原体在整个生命周期不同，儿童早期病毒性和腹泻感染更常见，全球26个国家儿科重症监护病房现患率研究中，21%的脓毒症病例归因于病毒感染。脓毒症可发生于任何年龄段，发病率在生命周期变化显著，5岁以下儿童发病率最高，童年中期和青春期下降，约60岁后指数级增长。2017年1100万例脓毒症死亡中，26%发生在5岁以下儿童。四、不同年龄段的情况免疫系统不成熟增加新生儿期和早期儿童期风险患有影响免疫功能慢性疾病的个体（如癌症患者、严重免疫缺陷患者、需血液透析的肾病患者）脓毒症发病率高，美国成年人中，超20%的脓毒症住院发生在癌症患者中，长期血液透析患者脓毒症发病率约增加40倍。五、流行病学评估的复杂性与趋势不断演变的定义和对脓毒症认识的提高使流行病学评估复杂。1990年到2017年，全球脓毒症发病率和相关死亡率分别下降约35%和50%。美国过去二十年脓毒症住院治疗增加，主要由对脓毒症的更大认知和诊断编码所致，基于临床数据研究表明其发病率和结果相对稳定。生物学特征03一、免疫失调​脓毒症的免疫反应概述​免疫反应失调本质：普遍认为脓毒症是导致器官功能障碍的失调免疫反应，其发展受病原体毒力和数量，以及宿主先天免疫激活、相对免疫抑制和适应不良耐受机制等特征影响。​炎症反应的危害：预期炎症反应的细胞因子释放、过度髓系生成、中性粒细胞-内皮陷阱（NETs）生成等特征，会导致器官损伤，维持紊乱的免疫稳态。一、免疫失调​脓毒症患者的免疫细胞变化​巨噬细胞：巨噬细胞活化样综合征是高风险亚型，具过度炎症特点，正在临床试验研究中。​中性粒细胞：脓毒症患者中性粒细胞数量增多，但功能相对较弱上调的未成熟中性粒细胞刺激持续髓系生成，影响典型造血。一、免疫失调​脓毒症患者的免疫细胞变化​单核细胞​外周血单核细胞细胞因子分泌受损，出现内毒素耐受现象。​MS1细胞在脓毒症期间扩大，增强免疫抑制。​脓毒症患者单核细胞经反复细胞因子刺激后“免疫麻痹”，缺乏糖酵解、氧化磷酸化和β-氧化能力，幸存者这些代谢缺陷大多可逆转。一、免疫失调​脓毒症患者的免疫细胞变化​淋巴细胞​脓毒症期间常见绝对淋巴细胞减少（绝对淋巴细胞计数<1000/高倍视野），持续淋巴细胞减少与死亡风险增加相关。​淋巴细胞计数减少由淋巴细胞凋亡和淋巴细胞生成减少造成，调节性T细胞扩大会抑制其他免疫细胞增殖和效应功能。​脓毒症患者淋巴细胞常表达免疫耗竭标志物，CD8+T细胞慢性刺激会产生耗竭、功能减弱的T细胞，剧烈T细胞激活与死亡风险增加有关。一、免疫失调​免疫反应与代谢的关联​对病原体和损伤信号的早期反应，会使能量生产从氧化磷酸化向有氧糖酵解转变。​代谢衰竭可能是脓毒症诱导免疫抑制的基础，因早期宿主防御的高能量需求引发代谢缺陷，且这些缺陷在幸存者中多可逆转

。二、失调的血管系统血管系统具体缺陷​糖萼脱落：血管会脱落其糖萼，这一保护屏障原本将内皮与循环中的血细胞和血小板隔离开，糖萼脱落导致易于形成中性粒细胞外陷阱（NET）以及白细胞和血小板黏附。补体系统过度激活：补体系统激活对宿主防御至关重要，然而过度激活会引发显著的组织损伤和微血管血栓形成。​内皮通透性调控失常：健康状态下，内皮屏障通透性会被调整以招募白细胞和营养物质到感染部位，脓毒症期间该调控通常丧失，临床上表现为低血压、液体第三间隙化（血管内液体流失至间质），极少数情况下出现明显的弥漫性血管内凝血。临床表现与评估04一、临床表现特点​异质性：感染部位、病原体、器官急性功能障碍及基线健康状态的组合，导致脓毒症临床表现差异大。​症状体征​感染一般症状体征：发热或低体温、全身不适。​特定感染部位症状：咳嗽、排尿困难、红斑等。​急性器官功能障碍症状：意识混乱、少尿、呼吸困难等。三、考虑脓毒症的情形出现严重感染或急性器官功能障碍，且无明确非感染性原因。感染患者需寻找急性器官功能障碍的临床和实验室证据，感染患者中精神状态改变、低血压和呼吸急促高度提示脓毒症，但无这些体征也不能排除。即使无发热或局部感染迹象，若存在精神状态改变、低血压、呼吸困难，或慢性疾病急性恶化（如糖尿病酮症酸中毒、失代偿期肝硬化），也应考虑脓毒症。四、实验室发现白细胞增多或减少超过10%的未成熟粒细胞高血糖肌酐和乳酸水平升高五、临床评估要点评估内容：确认感染部位和原因，评估器官功能和灌注情况。检测方法常用检测：影像学检查、微生物培养、抗原检测（如链球菌和军团菌抗原测试）、多重聚合酶链反应（PCR）病原体检测板（根据怀疑感染部位选择）。美国虽有3种商业分子诊断测试可确定脓毒症可能性，但未纳入常规实践。所有患者建议进行乳酸测量，以排查隐匿性灌注不足。管理04一、脓毒症管理要点​核心管理方向：脓毒症管理聚焦于感染控制、灌注恢复和器官支持。免疫稳态恢复虽为目标之一，但目前处于研究阶段，尚未纳入临床常规管理。​重点治疗原则​感染控制：是脓毒症管理的重要环节。​灌注恢复：恢复机体灌注对脓毒症患者至关重要，关乎患者预后，相关治疗原则将详细阐述。​器官支持：针对出现功能障碍的器官进行支持治疗，维持器官功能稳定。二、感染控制​抗菌治疗​适用范围与启动时机：适用于细菌、真菌、部分寄生虫和病毒引发的脓毒症感染鉴于延迟治疗会增加死亡率（尤其休克患者），需及时启动经验性治疗。二、感染控制​抗菌治疗​方案制定依据：依据疑似感染部位、当地流行病学、不典型或耐药生物风险因素，覆盖最可能病原体同时结合患者风险特征，如既往病原体培养及敏感性、特殊感染倾向条件、接触不典型病原体社会史、体征症状及诊断数据曾接触医疗系统且有抗生素暴露的患者，感染耐药菌风险高，需更广泛初始覆盖，避免对非感染相关病原体过度治疗。二、感染控制​抗菌治疗​治疗调整与疗程：随诊断信息完善，缩小抗菌范围至已识别病原体，去除不必要耐药菌覆盖治疗时长依感染部位、类型及临床反应确定，倾向短疗程。三、充分灌注的恢复​液体复苏​治疗方法：对低血压或灌注不足（如乳酸升高）患者，及时恢复灌注关键静脉输注晶体液是纠正血管内血容量不足、恢复前负荷的首选多数成年患者初始液体量建议为30毫升/公斤，分次快速输注（成人每次250-1000毫升），并监测临床反应。前瞻性实施含30毫升/公斤液体快速输注的复苏包，可改善脓毒症患者生存率。​三、充分灌注的恢复​血管加压药物治疗​药物选择与目标：初始液体给药后仍严重或持续低血压，需静脉血管加压药物去甲肾上腺素为首选，可通过中心静脉通路或高质量外周静脉导管给予，监测渗漏指南建议平均动脉压（MAP）目标先设为65mmHg，但部分患者60-65mmHg的较低目标也可能安全。​三、充分灌注的恢复​血管加压药物治疗​指导指标：乳酸水平和毛细血管再充盈时间可辅助指导复苏和血管加压药物剂量选择，以降低血清乳酸水平为目标复苏、毛细血管再充盈导向复苏均与降低死亡率相关。​三、充分灌注的恢复​辅助治疗​糖皮质激素：持续血管加压药物支持患者，可考虑“应激剂量”糖皮质激素（氢化可的松每日200毫克，伴或不伴氟氢可的松），虽荟萃分析对降低死亡率结论不一，但可减少休克、机械通气时间和重症监护病房停留时间，氢化可的松联合氟氢可的松可能更优，医生需权衡休克严重程度与药物不良事件风险

。​加压素：去甲肾上腺素需求不断增加的患者，建议添加加压素以节省儿茶酚胺暴露量，其添加剂量阈值尚在研究中。​三、充分灌注的恢复​其他注意事项：经抗菌药物、液体和血管加压药物治疗后临床仍恶化的患者，需重新评估感染控制，考虑是否需更广泛抗菌药物、影像学研究或源控制干预措施。恢复与长期结果

05一、不同人群的长期健康损害​老年人：脓毒症住院会致使老年人出现新的功能限制，像不能独立洗澡、穿衣等日常活动受限同时，中度至重度认知障碍发生率从住院前的6.1%大幅上升至住院后的16.7%。​儿童：儿童患脓毒症后，长期并发症较为普遍。针对389名脓毒性休克儿童的前瞻性队列研究显示，一年后，35%的存活儿童仍未恢复到患病前的健康相关生活质量水平。二、对工作能力的影响因脓毒症导致长期健康受损，许多患病前有工作的患者难以重返工作岗位。挪威在2010-2021年对12,260名脓毒症住院幸存者的研究表明，6个月后，仍有40%的人未能返回工作岗位。三、后续健康风险脓毒症患者即便病情消退，在后续数月到数年时间里，面临健康状况进一步恶化、再次入院风险增加以及死亡率上升的情况，且这些不良结果不能单纯用年龄或患病前已存在的基础疾病来解释。对脓毒症幸存者的纵向研究发现，三分之二的参与者体内持续存在炎症和免疫抑制标记物的激活，这种状态与全因死亡率的增加密切相关，暗示免疫系统无法恢复正常稳态可能是导致患者复发感染或慢性病进展的潜在原因。四、康复干预措施目前尚无特效的脓毒症康复靶向疗法，但包含初级保健随访和积极症状评估等内容的多成分干预措施，已被证实能够有效改善患者的生存率。争议领域或不确定性及未来研究方向06一、诊断方面争议与不确定性：脓毒症定义为宿主对感染失调反应导致的急性器官功能障碍综合征，但缺乏对失调宿主反应的精确界定，也无确诊测试实时确认和表征感染能力有限，大量疑似脓毒症患者存在误诊，且部分患者无法明确感染原因基于蛋白质和转录组的脓毒症风险预测工具虽已获批，但使用效果尚不明确。​未来研究方向：深入研究失调宿主反应机制，开发更精准的诊断测试测试新工具在临床工作流程中的应用效果及其对患者结果的影响。二、脓毒症亚型方面争议与不确定性：脓毒症异质性阻碍临床前研究和靶向疗法开发，虽已发现多种新亚型且在临床试验事后分析中发现治疗反应差异，但尚未将这些发现有效转化为床边管理改进措施。​未来研究方向：进一步研究不同亚型的特征和机制，推动亚型分类在临床床边管理中的实际应用，提升治疗针对性。三、治疗效果异质性方面争议与不确定性：临床试验得出的平均治疗效果难以反映个体患者情况，目前缺乏前瞻性试验测试基于个体治疗效果的临床决策支持，以指导临床管理。​未来研究方向：开展前瞻性试验，利用机器学习等技术预测个体患者治疗效果，开发有效的临床决策支持系统，实现个性化治疗。四、靶向治