《药剂学》课件-第六章 新剂型与新技术

1.药物制剂新技术与新剂型CONTENT第一节固体分散技术第二节包合技术第二节缓释、控释制剂第四节靶向制剂第一节固体分散技术第一节概述学习目标（一）掌握固体分散体的概念和特点（二）掌握固体分散体常用的载体材料（三）熟悉固体分散体的类型及制备方法（四）熟悉固体分散体的释药原理（五）熟悉固体分散体的验证方法一、概述（一）固体分散技术的概念指药物以分子、胶态、微晶或无定形状态高度分散在另一种适宜的固体载体材料中的技术，形成的这种固态物质又称固体分散物。固体分散体是中间剂型，制备成固体分散体的药物可根据需要进一步制成注射剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂、软膏剂、栓剂等剂型。一、概述（二）固体分散体的应用特点优点问题老化特性；载药量小；工业化生产难度较大。高度分散性；调整药物的溶出特性；增加药物的稳定性；掩盖药物的不良臭味与刺激性；液体药物固体化。一、概述（三）固体分散体的类型按释药特征分类：速释型、缓控释型及肠溶型固体分散体；按药物在载体材料中的分散状态分类。简单低共熔混合物固体溶液药物与载体材料以低共熔物的比例混合时，两者完全融化形成固体熔融物，经骤冷固化冷却至低共熔温度时形成物理混合物。固体药物以分子状态分散于适宜的载体材料中形成的均相分散体系称为固体溶液。一、概述（三）固体分散体的类型按释药特征分类：速释型、缓控释型及肠溶型固体分散体；按药物在载体材料中的分散状态分类。玻璃溶液共沉淀物药物溶于熔融的透明状的无定形载体材料中，骤然冷却得到质脆透明状态的固体溶液称为玻璃溶液。药物溶于熔融的透明状的无定形载体材料中，骤然冷却得到质脆透明状态的固体溶液称为玻璃溶液。二、固体分散体的载体材料及制法水溶性载体材料高分子聚合物、表面活性剂类、有机酸、糖类以及纤维素衍生物等难溶性载体材料乙基纤维素、聚丙烯酸树脂类及胆固醇、β-谷固醇等脂质材料肠溶性载体材料CAP、HPMCP、CMEC、EudragitL100、EudragitS100等一二三（一）固体分散体的载体材料二、固体分散体的载体材料及制法（二）固体分散体的制备方法制备工艺载体材料药物混匀熔融骤冷固化变脆检查搅匀水浴加热放置本法制备简单易行，且不使用有机溶剂，经济、环保。较适用于对热稳定的药物。特点1、熔融法二、固体分散体的载体材料及制法（二）固体分散体的制备方法制备工艺2、溶剂法载体材料药物溶解混匀蒸除有机溶剂析出固体干燥检查加入有机溶剂避免高温加热，适用于对热不稳定或易挥发的药物的制备。由于使用大量有机溶剂，导致成本高，存在环保及安全等问题和有机溶剂残留问题。特点二、固体分散体的载体材料及制法（二）固体分散体的制备方法制备工艺3、溶剂-熔融法载体材料药物混匀蒸除溶剂骤冷固化放置变脆检查加入少量溶剂水浴加热熔融溶解水浴加热本法使用有机溶剂的量少，除去溶剂的受热时间短，且残留的少量溶剂对固体分散体的性质影响小。特点二、固体分散体的载体材料及制法（二）固体分散体的制备方法制备工艺4、研磨法载体材料药物混匀强力持久研磨放置变脆检查本法可避免高温对药物及载体材料的影响，适用于对热不稳定或挥发性的药物的制备。特点三、固体分散体的速释与缓释原理（一）速释原理药物的高度分散状态。载体材料对药物溶出的促进作用。A提高药物的可润湿性B保证药物的高度分散C对药物有抑晶作用D增溶作用三、固体分散体的速释与缓释原理（二）缓释原理难溶性或肠溶性载体材料在固体分散体中能形成容纳药物分子的网状骨架结构，分散在骨架内的药物分子或微晶必须先通过网状骨架结构才能溶出和扩散，故整个释放过程缓慢。常用的具缓释作用的固体分散体的载体材料为EC、Eudragit、HPMCP、胆固醇。四、固体分散体的验证验证方法热分析法X射线衍射法红外光谱法溶解度溶出速率核磁共振法固体分散技术是指药物以分子、胶态、微晶或无定形状态高度分散在另一种适宜的固体载体材料中的技术，形成的这种固态物质又称固体分散物。固体分散体是中间剂型。药物制成固体分散体后具有高度分散性；调整药物的溶出特性；增加药物的稳定性；掩盖药物的不良臭味与刺激性，提高患者使用的顺应性；液体药物固体化。但有老化特性；载药量小。常用的固体分散体的载体材料有水溶性、难溶性和肠溶性3类。制备固体分散体的基本方法有熔融法、溶剂法、溶剂-熔融法、研磨法。2.包合技术CONTENT01掌握包合物的概念和特点02掌握包合物常用的载体材料03熟悉包合物的类型及制备方法04熟悉包合物的验证方法一、概述（一）包合物的概念指药物分子被包嵌于另一种物质分子的空穴结构内形成的包合体。由主分子和客分子两部分组成。主分子为具有一定空穴结构的药用材料，小分子药物作为客分子被包合在主分子内，形成分子囊。包合技术是指将客分子包嵌于主分子的空穴结构中，形成包合物的技术。药物制成包合物后，可根据临床需要进一步制成片剂、胶囊剂、注射剂等剂型。一、概述（二）包合物的特点优点掩盖不良臭味，降低刺激性；有利于药物溶出，提高生物利用度；大大提高药物的稳定性；液态药物固态化；调节释药速率。一、概述（三）包合物的类型按包合物的结构和性质分类多分子包合物单分子包合物大分子包合物按包合物的几何形状分类管状包合物笼状包合物层状包合物二、包合物的载体材料及制法（一）包合物的载体材料CYD，水溶性的非还原性白色结晶性粉末。有α、β和γ三种同系物，分别由6、7和8个葡萄糖分子构成。环糊精的立体结构为上窄下宽、两端开口的环状中空圆筒形状，上、中、下3层分别由不同的基团组成。环糊精环糊精衍生物羟乙基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、甲基-β-环糊精、支链环糊精衍生物、乙基化-β-环糊精。二、包合物的载体材料及制法（二）包合物的制备饱和水溶液法研磨法超声波法冷冻/喷雾干燥法二、包合物的载体材料及制法β-环糊精制成饱和溶液搅拌形成包合物析出包合物过滤洗涤干燥检查+水+药物通过适宜方法1、饱和水溶液法2、研磨法β-环糊精混合研匀研磨形成包合物低温干燥固体混合物洗涤除去未包合药物再干燥检查+水+药物适宜溶剂2~5倍量3、超声波法；4、冷冻/喷雾干燥法三、包合物的验证①相溶解度法②显微镜法和电镜扫描法③X射线衍射法④热分析法包合物是指药物分子被包嵌于另一种物质分子的空穴结构内形成的包合体。由主分子和客分子两部分组成。包合技术是指将客分子包嵌于主分子的空穴结构中，形成包合物的技术。药物被包合后，具有以下优点：掩盖不良臭味，降低刺激性；有利于药物溶出，提高生物利用度；大大提高药物的稳定性；液态药物固态化；调节释药速率。药物制剂中常用的包合材料有环糊精和环糊精衍生物。包合物的制备方法有饱和水溶液法、研磨法、超声波法、冷冻干燥法、喷雾干燥法等。包合物的验证方法有相溶解度法、显微镜法和电镜扫描法、X射线衍射法、热分析法，此外，还可采用核磁共振、圆二色谱法、薄层色谱法等方法验证是否形成了包合物。3.缓释、控释制剂01掌握缓控释制剂的概念和特点02熟悉缓控释制剂的释药原理03熟悉缓控释制剂的类型LEARNINGGOALS04熟悉缓控释制剂的质量评价05了解缓控释制剂的应用范围一、概述（一）缓释、控释制剂的概念缓释制剂：指在规定的释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物，与相应的普通制剂比较，给药频率比普通制剂减少一半或有所减少，且能显著增加患者依从性的制剂。控释制剂：指在规定的释放介质中，按要求缓慢地恒速释放药物，与相应的普通制剂比较，给药频率比普通制剂减少一半或有所减少，血药浓度比缓释制剂更加平稳，且能显著增加患者依从性的制剂。一、概述（二）缓释、控释制剂的特点优点①使用方便②释药徐缓③毒副作用小④疗效好⑤可定时、定位释药问题①剂量调整缺乏灵活性②难以灵活调节给药方案③生产工艺复杂，成本高一、概述（三）缓释、控释制剂中药物的要求一次给药剂量过大(＞1g)时，不宜设计制成缓控释制剂。药物的半衰期很短(<1小时)或半衰期很长(＞12小时)时，不宜设计制成缓控释制剂。缓释、控释制剂适用于半衰期较短，在4～8小时的药物。具有特定吸收部位的药物不宜设计制成缓控释制剂。药效剧烈、溶解吸收很差的药物，剂量需要精密调节的药物及抗菌效果依赖于峰浓度的抗生素一般不宜设计制成缓控释制剂。二、缓释、控释制剂的释药原理扩散原理溶蚀与扩散、溶出结合其释药过程是骨架溶蚀和药物扩散的综合过程。通过增加黏度以减少扩散速度，包衣，制成微囊、不溶性骨架片、植入剂、乳剂等达到缓控释。溶出原理通过减小药物的溶解度，增大药物的粒径，以降低药物的溶出速度，达到长效作用。二、缓释、控释制剂的释药原理渗透压原理离子交换作用由水不溶性交联聚合物组成的树脂，带电药物可结合于树脂上，通过离子交换将药物游离释放出来。可恒速释药，血药浓度稳定。释药速率不受环境pH、胃肠蠕动等因素的影响。三、缓释、控释制剂的类型与临床应用（一）缓释、控释制剂的类型骨架型制剂包衣型制剂渗透泵型制剂植入剂三、缓释、控释制剂的类型与临床应用1、骨架型缓控释制剂亲水凝胶骨架片溶蚀性骨架片不溶性骨架片（1）亲水凝胶骨架片：其释药过程是骨架溶蚀和药物扩散的综合作用过程。---骨架材料---药物粒子亲水凝胶骨架片释药示意图凝胶层凝胶层凝胶层（一）缓释、控释制剂的类型三、缓释、控释制剂的类型与临床应用1、骨架型缓控释制剂（2）溶蚀性骨架片：也称生物溶蚀性骨架片，是由药物与蜡质、脂肪酸及其酯等物质混合后制得的。该骨架片中的药物是通过骨架中的孔道扩散或随骨架材料的逐渐溶蚀而释放出来的。---骨架材料---药物粒子溶蚀性骨架片释药示意图（一）缓释、控释制剂的类型三、缓释、控释制剂的类型与临床应用1、骨架型缓控释制剂（3）不溶性骨架片将药物与水不溶性的高分子聚合物、无毒塑料等骨架材料混合压制成片剂。该骨架片适于水溶性药物的制备。在药物释放的整个过程中，骨架几乎无变化，并以原形随粪便排出体外。---骨架材料---药物粒子不溶蚀骨架片释药示意图（一）缓释、控释制剂的类型三、缓释、控释制剂的类型与临床应用1、骨架型缓控释制剂骨架型制剂常为口服剂型，通常有以下几种制剂：①缓释、控释颗粒（微囊）压制片②胃内滞留片③生物黏附片④骨架型小丸（一）缓释、控释制剂的类型三、缓释、控释制剂的类型与临床应用2、包衣型缓控释制剂也称膜控型缓控释制剂，指采用一种或多种包衣材料对药物颗粒、小丸或片剂的表面进行包衣，使药物以恒定或接近恒定的速率通过包衣膜释放出来达到缓释、控释目的。目前市场上的包衣型缓控释制剂有几下几种：①微孔膜包衣片②膜控释小片③肠溶膜控释片④膜控释小丸（一）缓释、控释制剂的类型三、缓释、控释制剂的类型与临床应用3、渗透泵型缓控释制剂利用渗透压原理制成，是由药物、半透膜材料、渗透压活性物质和助推进剂组成的给药系统。渗透泵片按其结构特点分为单室和双室渗透泵片。双室渗透泵片适于制备水溶性大或难溶于水的药物的渗透泵片。（一）缓释、控释制剂的类型三、缓释、控释制剂的类型与临床应用4、植入剂植入剂主要为用皮下植入方式给药的植入剂。用此种方式给药，药物很容易到达体循环，因而其生物利用度高。植入剂按其释药机制可分为膜控型、骨架型、渗透压驱动释放型。主要用于避孕、治疗关节炎、抗肿瘤、胰岛素、麻醉药拮抗剂等。缺点：植入时需在局部（多为前臂内侧）做一小的切口，用特殊的注射器将植入剂推入，如果用非生物降解性材料，在终了时还需手术取出。（一）缓释、控释制剂的类型三、缓释、控释制剂的类型与临床应用（二）缓释、控释制剂在临床上的应用①治疗高血压、心绞痛②治疗糖尿病③起镇痛作用⑤治疗慢性胃炎④治疗抑郁症⑥口服抗菌药四、缓释、控释制剂的质量评价根据《中国药典》（2015年版）四部通则9013“缓释、控释和迟释制剂指导原则”。质量评价体外评价体内评价体内外相关性试验缓控释制剂的共同特点是缓慢地释放药物，不同之处是前者为非恒速释放，后者为恒速释放药物。与普通制剂相比其给药频率减少，毒副作用降低，疗效增加，显著增加了患者的依从性。缓控释制剂的释药原理主要有溶出、扩散、溶蚀、渗透压或离子交换作用。缓控释制剂依据其释药机制及制备技术不同可分为4种类型：骨架型制剂、包衣型制剂、渗透泵型制剂和植入剂。缓控释制剂的质量评价方法依据《中国药典》（2015年版）四部通则9013“缓释、控释和迟释制剂指导原则”，有体外评价、体内评价和体内外相关性试验。4.靶向制剂01掌握靶向制剂的概念02熟悉靶向制剂的分类03熟悉被动、主动、物理化学靶向制剂的类别LEARNINGGOALS04了解靶向制剂的质量评价05了解制剂新技术在药物制剂中的应用一、概述（一）靶向制剂的概念靶向制剂又称靶向给药系统（targetingdrugsystem，TDS），是指借助载体将药物通过局部给药或静脉给药而选择性地浓集定位于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内结构的给药系统。成功的靶向制剂应具备定位浓集、控制释药以及无毒可生物降解3个要素。一、概述（二）靶向制剂的分类按照药物的靶向到达的部位分为3级：第一级指到达特定的靶组织或靶器官；第二级指到达特定的细胞；第三级指到达细胞内的特定部位或细胞器。按照作用机制分为3类：被动靶向制剂：亦称自然粑向制剂，是根据微粒的大小差异及荷电性等表面性质定向于靶部位。主动靶向制剂：指用修饰的药物载体作为“导弹”，将药物定向地运送到肥区聚集发挥药效。物理化学靶向制剂：