子宫容受态的细胞和分子基础2025

子宫容受态的细胞和分子基础2025娠结局。每个自然周期中，妊娠成功率只有不到30%,其中，围植入期的妊娠丢失是妊娠失败的一个主要原因[1-2]。胚胎植入的先决条件是：获得植入能力的囊胚以及进入容受态的子宫内膜[3]。子宫容受态的缺主要原因之一[4]。子宫对胚胎植入的接受存活。子宫容受态只能维持一个较短的时间。在小鼠中，妊娠第1~3天是容受前期(妊娠第1天即小鼠交配见栓的当天),子宫在妊娠第4天建立容受态，然后在妊娠第5天下午之前迅速进入不应期。胚胎植入发生在妊娠第4天的半夜。在人类中，分泌期的前7d被认为是容受前期，子宫容受态出现在排卵后的第7~9天，随后子宫进入不应期[5-6]。的波动变化，人类的月经周期可以划分为3个时期：月经期、卵泡期(也称增殖期)和黄体期(也称分泌期)。在卵泡期，随着卵泡逐渐发育成熟体分泌的孕酮和雌激素的作用下，子宫内膜进质细胞向特化的、分泌型蜕膜细胞进行转化做准备。子宫容受态的“窗口期”出现在分泌中期。如果没有胚胎植入，在小鼠动物模型中，妊娠第1天，子宫内膜上皮细胞在排卵前雌激素的影响下处于增殖状态。从妊娠第3天开始，新形成的黄体合成并分泌大量孕酮，刺激子宫内膜基质细胞的增殖，同时抑制上皮细胞的增殖。妊娠第4宫进入容受态，而胚胎植入发生在妊娠第4天半夜[6]。在几乎所有物种中，孕酮对于子宫容受态的建立都是必不可作用则取决于物种。如上文所述，在大鼠和赖于植入前的雌激素。然而，在豚鼠、兔子和恒诱导子宫容受态的建立。但是值得注意的是，雌激素的作用并不能完全被排除，因为这些物种的囊胚能够合成并分泌一定量的雌激素。人类子宫容受态和胚胎植入是否需要植入前的雌激素尚存在争议[3,5]。稳定性、亚细胞定位、染色质结合和转录活括转录水平、转录后水平和翻译后水平的调控移酶METTL3介导的N6-腺苷酸甲基化(m6A)修饰能够通过在转录后水平影响PR表达，从而参与调控子宫容受最终引起子宫容受态缺陷和胚胎植入失败[8]。子宫中的核受体共激活因子NCOA6能够促进ER的泛素化并加速其降解。NCOA6的缺失会引起子宫中ER蛋白异常上调，干扰雌、孕激素信号的平衡，造成子宫容受态异常[9]。子宫中的丝裂原活化蛋白激酶p38a能够通过磷酸化E3泛素连接酶UBE3C,从而抑制其介导的PR蛋白泛素化降解。子宫条件敲除p38a同样导致PR蛋白水平下调，孕酮响应下降，子宫酮抵抗”[11-12]。最近的一项研究证实，三基序蛋白TRIM28能够与ER、PR形成复合体，影响其在染色质上的结合及其转录调控功能，子宫SOX17等转录因子能够与PR共同结合在染色质上，促进孕酮靶基因的转录，从而有利于子宫容受态的正常建立[14-16]。多梳蛋白抑制复合物1(BMI1)能够直接结合PR和E3泛素连接酶E6AP,增强PR的泛素化和转录活性，从而促进孕酮响应，有利于子宫容受态的建立。而且，在自发流产患者的子宫内膜中，BMI1水平也是显著降低的[17]。蛋白酪氨酸磷酸酶SHP2通过去磷酸化激活SRC激酶，从而促进其介导蛋白磷酸化，增强ER的转录活性以及ER靶基因PR的表达，对于子宫容受态建立非常重要[18]。子宫容受态的建立伴随着子宫腔上皮细胞的以及胚源信号的影响[19]。植入前子宫腔上皮细胞分化过程中的一个标志性事件是质膜的重塑[20]。在排卵前雌激素的影响下，子宫腔上皮细胞顶端表面具有较长的微绒毛。随着孕酮水变得扁平或消失。在胚胎植入前，腔上皮顶端物，称为胞饮突。微绒毛的扁平化/消失和胞饮突的出现被认为是子宫容受态的形态学标志，有利于囊胚在子宫内膜表面的黏附[20-21]。微绒毛的扁平化或消失与细胞骨架重塑具有密切联系[22]。有研究表明，子皮细胞中，这些细胞骨架相关基因的水平异常升高，导致质膜重塑受阻，微绒毛无法消失，腔上皮分化异常，子宫容受态建立失败[23]。此外，子宫腔上皮细胞表面的糖蛋白会阻碍胚胎与胎植入前腔上皮中的糖蛋白必须及时下调。其中，黏蛋白MUC1是一类被抑制。在很多子宫容受态异常的小鼠模型中，都存在MUC1在上皮中的异常滞留[19]。除了顶端的变化之外，子宫腔上皮细胞质膜重塑也包括侧面的变化，例如紧密连接、黏附连接的重塑的连接，有利于后续胚胎的植入[19]。之前的研究发现，同源框转录因子MSX1/2的缺失会引起腔上皮细胞中紧密连接蛋白CLDN1的显著上调，并通过调控WNT5A影响钙黏蛋白E-CADHERIN/环连蛋白β[24]。另外，信号转导子和转录激活子STAT3的功能缺失同样会导致紧密连接和黏附连接蛋白表达的紊乱，最终引起胚胎植入异常[25]。植明，子宫容受态建立时腔上皮细胞中质子泵亚单位ATP6VOD2表达显著上调[26],表明溶酶体酸化程度升高。由于溶酶体酸度与其活性密切相关，这说明子宫容受态伴随着腔上皮细胞中囊泡转运和物质循环的增强。在2024年刚发表的一项研究中，研究人员证实囊胚分泌的胰岛素样生长因子2(IGF2)通过激活腔上皮细胞中的STAT3,诱导溶酶体水解酶的表达，增强溶酶体的酸化，降解紧密连接蛋白CLDN1和糖蛋白MUC1胎植入[27]。在2024年发表的另一项研究中，研究人员为了全面探究围植入期子宫腔上皮细胞的动态分化，分离了小鼠妊娠第2.5~4.5天的子宫腔上皮进行RNA-seq分析。测序结果表明，妊娠第2.5天的子宫上调，提示植入前子宫腔上皮细胞分化伴随着脂质代谢的明显变化[23]。已有文献报道，细胞质磷脂酶cPLA2和环氧化酶COX2在小鼠胚胎植入过程中扮演重要的角色。子宫中cPLA2的缺失导致胚胎植入延迟以及胚胎在子宫中定位异常[28],而COX2的敲除则会造成胚胎植入的失败[29]。此外，溶血磷脂酸受体LPA3缺失的雌鼠胚胎植入失败，腔上皮细胞分化存在缺陷[30]。如果在子宫上皮细胞中特异性敲除抑制脂质过氧化反应的谷胱甘肽过氧化物酶GPX4,也会引起胚胎植入的缺陷，证明子宫腔上皮细胞中脂质过氧化水平的异常升高会损害子宫容受态的建立[31]。基于妊娠第2.5~4.5天小鼠子宫的生有关[32]。白血病抑制因子(LIF)在子宫容受态建立和胚胎植入过程中扮演了重要的角色。小鼠中，在妊娠第4天上午的雌激素的作用下，LIF表达在子宫这一时空动态表达提示LIF在子宫容受态建立和胚胎植入过程中具有双重功能。LIF缺失的雌鼠胚胎植入完全失败[35]。研究表明，LIF能够替代妊娠第4天上午的小雌激素峰诱导容受态的建立[36]。LIF通过结合其在子宫腔上皮细胞中的受体LIFR,招募辅受体GP130,激活下游的STAT3信号通路，从而发挥其功能。子宫L失均导致子宫容受态的异常[37-39],这进一步证实了LIF-LIFR/GP130-STAT3信号在子宫容受态建立和胚胎植入中的关键作[40]。肌节同源框蛋白MSX1在小鼠妊娠第4天上午短暂地表达于子失的小鼠子宫上皮细胞中MSX1无法按时下调[24,41],说明LIF信号参与调控MSX1的表达。子宫条件敲除MSX1会导致胚胎植入受损、雌鼠生育力下降，而同时敲除MSX1和MSX2则会造成胚胎植入的完全失败。在MSX1/2双敲的子宫中，子宫容受态明显缺陷，能够通过调控WNT5A影响E-CADHERIN/β-CATENIN复合体的形成。这些结果证实MSX通过调控腔上皮细胞极性参与子宫容受态的建立[24,42]。转录因子GATA结合蛋白2(GATA2)在子宫上皮分化中同样具有重要的功能。GATA2本身是一个孕酮靶基因，同时也能直接调的转录。除此之外，GATA2能够与PR共同结合在很多孕酮靶基因上调GATA2的雌鼠子宫上皮细胞中PR表达降低，孕酮响应不足，从而导致内膜中也是保守的[14]。另外，已有研究证实，性别决定区Y框蛋白17(SOX17)是GATASOX17与GATA2、PR同时结合在很多基因的转录调控区，包括IHH。SOX17杂合突变的雌鼠由于胚胎植入异常导致生育力下降，子宫条件敲除SOX17的雌鼠同样表现出胚胎植入失败，这均是由于子宫上皮细胞孕此同时，在子宫上皮细胞中过表达PR,会阻碍FOXO1在容受态建立过程中入核发挥功能[44]。FOXO1和PR之间这种“互相排斥”的关系在人子宫内膜腺上皮细胞中同样存在。然而，近宫容受态建立过程中，上皮细胞中的H3K27me3修饰能够介导PR和血清糖皮质激素调节激酶SGK1的下调，其中SGK1的下调促使FOXO1表达还存在其他的调控机制[23]见图1。STIK3+MsxiPFoxO1+plnplnp00lolnpolnpoololy子宫容受态涉及腔上皮细胞与基质细胞之间密切的互作，该过程受到雌、胞中的ER通过旁分泌方式诱导上皮细胞增殖[45-46],孕酮作用于基质和上皮细胞中的PR抑制雌激素诱导的上皮细胞增殖[47-48]。雌激素通过子宫基质细胞中的ER促进上皮细胞增殖。包括IGF1在内的生长因子在雌激素诱导的基质-上皮细胞互作中发挥了重要作用。研究表明，雌激素能够诱导子宫基质细胞产生IGF1,IGF1作用于上皮细胞中的受体，促进上皮细胞中的DNA合成[49-52]。IGF1敲除小鼠的子宫中，雌激素无法很好地诱导上皮细胞增殖[53-54]。子宫条件敲除NCOA6的小鼠中，妊娠第4天上午子宫上皮细胞仍然持续增殖，这是由于基质细胞中ER表达异常上调造成的[9]。孕酮通过子宫基质和上皮细胞中的PR抑制雌激素诱导的上皮细胞增殖。前文提及的能够调控PR表达、稳定性和转录活性的众多分子，例如娠第4天上皮细胞的增殖无法被很好地抑制下来，从而引起容受态建立失败[8,10-12,17]。除此之外，子宫条件敲除鸡卵白蛋白上游启动子[55-56]。另外，孕酮会诱导子宫基质细胞表达心脏神经嵴衍生物表达蛋白2(HAND2),子宫中HAND2的缺失会导致上皮细胞异常增殖、量产生成纤维细胞生长因子FGF,从而刺激上皮细胞持续增殖[57]。PBRM1能够通过招募转录共激活因子至HAND2基因的增强子，增强HAND2的转录表达，从而促进子宫容受态的建立[58]。除了作用于基质细胞PR之外，孕酮也能直接作用于上皮细胞中的PR,调控上皮细胞中孕酮靶基因的转录和表达，例如IHH。上皮细胞分泌的IHH能够作用于基质细胞中的受体PTCH1,激活Hedgehog信号通路，促进下游转录因子GLI1和COUP-TFII的表达[59-60]。IHH对于子宫容受态的建立非常重要，其敲除会导致子宫雌激素响应异常升高[61-62]。见图1。流。虽然很久之前人们就已发现囊胚的状态能够决定植入窗口[63],但皮生长因子(HB-EGF)。在小鼠中，通过对比休眠囊胚和激活囊胚的全与此同时，HB-EGF在胚胎植入前大约6h开始表达于黏附位点处的子宫腔上皮细胞[65],其受体ERBB1和ERBB4在囊胚表面的表达和活性也出现上调[66]。如果将包被了HB-EGF的囊胚大小的琼脂糖珠子的表达，并且诱导血管通透性增加等类似于胚胎植入引起的生理变化[64,67]。同时，子宫上皮细胞来源的HB-EGF信号反过来作用于囊胚，促进滋养层细胞的分化和侵袭[68]。这些发现证明，HB-EGF以自分泌HB-EGF高表达于处于容受态的子宫内膜中[69-70],其受体ERBB4则定位于滋养外胚层表面[71],提示HB-EGF-ERBB4信号在人类胚胎植入过程中同样介导了胚胎与母体子宫的互作。除了HB-EGF之外，一些促炎因子[例如肿瘤坏死因子a(TNF-a)和钙结合蛋白(S100A9)]达迅速上调，并诱导S100A9的表达。包被了S100A9的琼脂糖珠子能够诱导假孕小鼠子宫出现类植入反应[72]。另一项研究发现，胚胎分泌进上皮细胞凋亡，从而有利于胚胎植入子宫内膜[73]。除了诱导腔上皮上皮焦亡产生的炎症信号会进一步促进蜕膜化的发生[74]。胚胎分泌的IGF2信号同样在子宫容受态建立和胚胎植入过程中扮演重要的胚来源的IGF2通过激活子宫腔上皮细胞中的STAT3通路，诱导溶酶体的酸化，降解CLDN1的建立和后续胚胎植入[27,75]。此外，胚胎来源的血小板源性生长因子PDGFa和肝配蛋白EFNA3/4信号能够通过诱导植入前子宫腔上皮细胞的分化，促进子宫容受态建立和后续胚胎黏附[32]。见图1。的重要障碍。2017年的2篇文献首次建立了人和小鼠子宫内