03抗感染药物临床应用进展课件

抗感染药物临床应用进展解放军总医院呼吸科刘又宁03抗感染药物临床应用进展抗感染药物(anti-infectiveagents)

是指治疗各种病原体（病毒、衣原体、支原体、细菌、立克次体、螺旋体、真菌、原虫、蠕虫病等）所致感染的各种药物。抗微生物药物(anti-microbialagents)

含义较抗感染药物略窄，不包括抗蠕虫药物。概念03抗感染药物临床应用进展抗生素(antibiotics)：

原指在微量时对一些特异性微生物有杀灭或抑制作用的微生物次级代谢产物；后将化学方法合成的仿制品，具抗肿瘤、抗寄生虫、免疫抑制等生物效应的微生物产物，以及抗生素半合成衍生物统称为抗生素。抗菌药物(antibacterialagents):

指具有杀灭或抑制细菌活性主要供全身应用的各种抗生素及化学药物（如磺胺类、喹喏酮类、硝基咪唑类、异烟肼等）03抗感染药物临床应用进展作用机理抑制细菌核酸形成氟喹喏酮类（抑制DNA旋转酶）利福霉素类（抑制mRNA）氟胞嘧啶（抑制RNA）丝裂霉素（抑制DNA）灰黄霉素（抑制DNA）作用核糖体30S亚基抑制蛋白质合成氨基糖苷类四环素类作用核糖体50s亚基抑制蛋白质合成大环内酯类氯霉素类林可霉素类干扰细菌细胞壁合成-内酰胺类磷霉素万古霉素杆菌肽环丝氨酸损伤细菌细胞膜两性霉素B、制霉菌素唑类抗真菌药多粘菌素B和E烯丙胺类

其它磺胺类和对氨基水杨酸（抑制细菌叶酸代谢）异烟肼类（抑制结核环脂酸合成）03抗感染药物临床应用进展抗感染药物是现代医疗不可缺少的最重要的一类药物，抗感染治疗是临床各科大夫必须掌握的本领之一，合理应用抗感染药物会给患者带来益处。反之，也会造成很大的危害。03抗感染药物临床应用进展我国抗感染药物滥用现象严重03抗感染药物临床应用进展

DrugsasaPercentageofHealthcareCosts2000

U.S.U.K.FranceItalyGermanyJapanPRC8%11%17%18%22%24%53%OECD200003抗感染药物临床应用进展

卫生总费用持续增长与抗感染药物滥用有关

2000年卫生总费用4764亿元药费约2580亿元，抗生素约为1030亿元，占药费43%

比1999年增长590亿元。03抗感染药物临床应用进展

WHO最新的统计表明，在中国有二分之一的儿童一旦出现咳嗽、流鼻涕的症状，就使用抗生素进行治疗。就整个国家来说，有50%的人生病时使用抗生素，但事实上可能只有25%的患者生病时需要使用抗生素。03抗感染药物临床应用进展据全国儿科哮喘协作组于1998-1999年对全国83万名0-13岁儿童支气管哮喘患病情况调查显示，94%以上的哮喘儿童应用抗菌药物治疗。其中除部分哮喘患者合并感染为必须用药外，多数为盲用或滥用。03抗感染药物临床应用进展西方发达国家医院抗菌药物的使用率为30%，美国是20%、英国是22%。我国医院抗菌药物的使用率，1997年中国药学会的统计是，

三级医院70%，二级医院80%，一级医院90%。03抗感染药物临床应用进展抗生素滥用的结果，不仅浪费了国家有限的卫生资源，更为紧要的是，把人们的健康置予了一个非常危险的境地！

这已决不是危言耸听。

03抗感染药物临床应用进展国内临床各类抗菌药物应用比例抗菌药物比例(%)-内酰胺类50.9头孢菌素类31.9青霉素类19.0喹诺酮类19.6氨基糖甙类8.4大环内脂类4.0其他17.1

03抗感染药物临床应用进展

-内酰胺类抗生素应用进展03抗感染药物临床应用进展

-内酰胺环结构图(1)

NSCOOHOR-CONH青霉素主核6-氨基青霉烷酸的基本结构（：

-内酰胺环）03抗感染药物临床应用进展SCOOHR1-CONHONR

-内酰胺酶作用点-内酰胺环结构图(2)头孢菌素主核7-氨基头孢烷酸的基本结构（：

-内酰胺环）03抗感染药物临床应用进展头孢菌素分代原则第一代(如头孢唑林)第二代(如头孢呋新)第三代(如头孢哌酮)第四代(如头孢匹罗)03抗感染药物临床应用进展细菌产-内酰胺酶及对策03抗感染药物临床应用进展

-内酰胺酶的分类

Bush分型遗传类型分子分型水解底物谱酶抑制剂代表酶CAEDTA1质粒/染色体C头霉素、头孢类--AmpC,MIR-1,2a质粒A青霉素+-普通青霉素酶2b质粒/染色体A青霉素、头孢类+-TEM-1,TEM-2,SHV-12be质粒A青霉素、头孢类、单环类+-TEM-3~26,SHV-2~62br质粒A青霉素±-TEM-30~36,TRC-12c质粒A青霉素+-PSE-1,3,42d质粒D青霉素±-OXA-1~11,PSE-22e质粒A头孢类+-从普通变形菌诱导的头孢菌素酶2f染色体A青霉素、头孢类、青霉烯+-NMC-1,SME-1,IMI-13质粒B青霉素、头孢类、青霉烯-+IMP-1,L1,CcrA金属酶4//青霉素--洋葱伯克霍尔德菌产生的青霉素酶03抗感染药物临床应用进展

-内酰胺抗生素对抗-内酰胺

酶的水解作用的途径提高

-内酰胺抗生素对-内酰胺酶的稳定性，使其不被破坏。如三代头孢中的头孢他啶，碳青霉烯类抗生素等。将一种-内酰胺抗生素与其他药物或-内酰胺酶抑制剂组成合剂，用另一种药物（大多为-内酰胺抗生素）或酶抑制剂来对抗、抑制-内酰胺酶，保护原来的药物不被破坏。03抗感染药物临床应用进展超广谱

-内酰胺酶随着第三代头孢菌素在我国的广泛应用，产超广谱

-内酰胺酶（ESBLs）的细菌越来越常见，大多数第三代头孢菌素可被ESBLs水解失去活性。我国不同地区、不同医院细菌产生ESBLs的能力有所不同，以肠杆菌和肺炎克雷伯杆菌为例，其产ESBLs的比例在1350%或更高。一般第三代头孢菌素应用得越早、越普遍的地区细菌产生ESBLs的比例越高。有的学者建议，医院内细菌对第三代头孢菌素的耐药率一旦超过30%，就应当暂停其使用而策略性更换药物。03抗感染药物临床应用进展Rotation,Substitution03抗感染药物临床应用进展各类抗生素对产ESBLs细菌的体抗菌外活性(1)抗生素MICrMIC50MIC90敏感率(%)中介率(%)耐药率(%)(mg/L)(mg/L)(mg/L)氨苄西林64~>64>64>6400100

阿莫西林64~>64>64>6400100替卡西林128~>128>128>12802.5697.43哌拉西林32~>128>128>12807.6992.31美洛西林32~>64>64>64020.579.5阿莫西林/克拉维酸8/4~>64/3264/3264/322.5633.2864.16替卡西林/克拉维酸32/2~>128/264/2128/22.5653.7643.68氨卞西林/舒巴坦

4/2~>64/3216/864/3215.3635.8448.8美洛西林/舒巴坦2/4~>64/432/464/417.9279.522.56头孢哌酮/舒巴坦4/4~>64/6416/1632/3256.3241.122.56派拉西林/他唑巴坦8/4~>128/416/464/453.7643.682.5603抗感染药物临床应用进展各类抗生素对产ESBLs细菌的体抗菌外活性(2)抗生素MICrMIC50MIC90敏感率中介率耐药率(mg/L)(mg/L)(mg/L)(%)(%)(%)头孢哌酮32~>64>64>6402.5697.43头孢他啶<0.5~>6441667.677.7325.6头孢地嗪64~>64>64>6402.5697.43头孢吡肟<1~64166441.0338.4620.51头孢美唑1~>6421692.322.565.13头孢西丁<0.5~>642894.882.562.56拉氧头孢<0.5~>64<0.06197.4402.56伊米培能<0.5<0.5<0.510000美罗培南<0.5<0.5<0.510000复方磺胺甲恶唑<0.25/4.8~>32/608>32/60>32/6030.77069.23环丙沙星<0.06~>88>841.032.5656.41左旋氧氟沙星<0.06~>84>843.5910.2646.15阿米卡星<0.5~>64<0.06>6484.622.5612.8203抗感染药物临床应用进展三种酶抑制剂对不同类型

-内酰胺酶抑制能力比较-内酰胺酶（分子结构分型）IC50（µM）克拉维酸舒巴坦他唑巴坦A类PC1（金黄色葡萄球菌）TEM-1TEM-2TEM-6TEM-12SHV-1SHV-2SHV-5B类L1C类P99BIL-1FOX-1D类OXA-10.030.090.180.120.0120.030.050.01>400>100360>1001.80.086.18.70.450.085172.80.63>4005.618>1004.70.030.040.050.170.0130.140.130.08>4000.0093.21001.4注：1.IC50为50%酶活性被抑制时的

-内酰胺酶抑制剂浓度2.数据摘自:BushK,etal.Antimicrob.Agents.Chemother,1995,39(6):1211-123303抗感染药物临床应用进展目前临床应用的各种

-内酰胺抗生素/酶抑制剂一览阿莫西林/克拉维酸替卡西林/克拉维酸氨卞西林/舒巴坦美洛西林/舒巴坦头孢哌酮/舒巴坦头孢曲松／舒巴坦派拉西林/他唑巴坦……

……03抗感染药物临床应用进展

-内酰胺抗生素与酶抑制剂的组合原则应当强调指出的是，不是任意一种

-内酰胺抗生素随便与一种酶抑制剂就能组成新药。两药组合应符合以下原则:1.配伍用后毒性不增加但有良好的协同杀菌作用;2.两药的药代动力学特征应非常相似，比如达峰时间、排泄途径以及在脏器中的浓度与分布等应尽量接近。否则就失去了二药伍用制成合剂的价值。03抗感染药物临床应用进展为何产ESBLs细菌会对

酶抑制剂合剂耐药？酶抑制剂剂量不足；产生分解酶抑制剂的酶其他机制03抗感染药物临床应用进展治疗产ESBLs细菌感染的抗生素选择

-内酰胺抗生素/-内酰胺酶抑制剂头霉素类抗生素（如头孢西丁、头孢美唑等）碳青霉烯类抗生素非-内酰胺类抗生素（如氨基甙类、喹诺酮类），但也可能通过其他机制产生耐药03抗感染药物临床应用进展体外敏感的第三代、第四代头孢能否用来治疗产ESBLs细菌感染？03抗感染药物临床应用进展我国ESBLs的亚型大部分为CTX-M型，少部分为SHV型，很少有TEM型03抗感染药物临床应用进展AmpC-内酰胺酶03抗感染药物临床应用进展

AmpC酶为BushⅠ类

-内酰胺酶的代表，G-杆菌大多有一定产AmpC酶能力，但只有持续高产者才形成耐药。03抗感染药物临床应用进展AmpC-内酰胺酶的分类根据其编码基因的存在位置可分为：

1.质粒型AmpC-

内酰胺酶

2.染色体型AmpC-

内酰胺酶根据其表达水平是否能被

-

内酰胺抗生素等诱导可分为：

1.诱导性AmpC-

内酰胺酶

2.非诱导性AmpC-

内酰胺酶03抗感染药物临床应用进展质粒型AmpC-内酰胺酶报道者报道时间发现国家或地区产酶细菌MIR-1Papanicolaou等1990美国肺炎克雷伯杆菌CMY-1Bauernfeind等1989韩国肺炎克雷伯杆菌BIL-1Fosberry等1994巴基斯坦大肠杆菌FOX-1GonzalezLeiza等1994阿根廷肺炎克雷伯杆菌CMY-2Bauernfeind等1996希腊、土耳其、德国、美国肺炎克雷伯杆菌MOX-1Horri等1994日本肺炎克雷伯杆菌DHA-1Barnaud等1998沙特阿拉伯肠炎沙门氏杆菌LAT-1Tzouvelekis等1993希腊肺炎克雷伯杆菌FOX-2Bauernfeind等1997危地马拉大肠杆菌ACT-1Bradford等1997美国肺炎克雷伯杆菌FOX-3Marchese等1998意大利产酸克雷伯杆菌LAT-2Gazouli等1996希腊肺炎克雷伯杆菌、大肠杆菌、产气肠杆菌CMY-3Bret等1998法国奇异变形杆菌CMY-4Verdet等1998突尼斯奇异变形杆菌ACC-1Bauernfeind等1998德国肺炎克雷伯杆菌LAT-3Gazouli等1998希腊大肠杆菌LAT-4Gazouli等1998希腊大肠杆菌MOX-2Boyer-Mariotte等1998希腊肺炎克雷伯杆菌CMY—5Wu等1999瑞典产酸克雷伯杆菌CMY-8Yan等2000台湾肺炎克雷伯杆菌DHA-2Fortineau等2001法国肺炎克雷伯杆菌除DHA-1/2外，其他质粒型AmpC-内酰胺酶的表达水平不受

-内酰胺抗生素等因素的影响03抗感染药物临床应用进展

-内酰胺抗生素对高产AmpC酶

细菌的体外抗菌活性高产AmpC酶的细菌对大多数

-内酰胺类抗生素(包括青霉素类、头霉素类、单环类抗生素及绝大多数头孢菌素类）均表现为耐药。第四代头孢菌素头孢吡肟、头孢匹罗以及碳青霉烯类抗生素对高产AmpC酶的细菌具有较好的抗菌活性。抗生素MIC90敏感率(%)头孢孟多>1280头孢尼西>1288头孢哌酮1288头孢噻肟>12824头孢唑肟>12830头孢他啶12832头孢匹罗(HR-810)3280头孢吡肟(BMY-28142)896氨曲南6436拉氧头孢12860伊米培能4100SandersCCandSandersWEJr，JInfectDis，1986，154(5):792-800-内酰胺抗生素对高产AmpC酶细菌的体个抗菌活性03抗感染药物临床应用进展解放军总医院阴沟肠杆菌中产AmpC酶

或ESBLs菌株的分离情况（n=106）03抗感染药物临床应用进展解放军总医院产AmpC酶或ESBLs阴沟肠杆菌分离情况圆饼图（n=106）03抗感染药物临床应用进展对第三代头孢菌素或氨曲南耐药的42株阴沟肠杆菌的产酶情况03抗感染药物临床应用进展解放军总医院耐药阴沟肠杆菌产

ESBLs或AmpC酶的情况(n=42)03抗感染药物临床应用进展16种抗生素对阴沟肠杆菌（n=106）的

体外抗菌活性（1）03抗感染药物临床应用进展16种抗生素对阴沟肠杆菌（n=106）的

体外抗菌活性（2）03抗感染药物临床应用进展16种抗生素对单纯高产AmpC酶阴沟

肠杆菌（n=17）的体外抗菌活性（1）03抗感染药物临床应用进展16种抗生素对单纯高产AmpC酶阴沟

肠杆菌（n=17）的体外抗菌活性（2）03抗感染药物临床应用进展16种抗生素对同时高产AmpC酶和ESBLs的

阴沟肠杆菌（n=14）的体外抗菌活性（1）03抗感染药物临床应用进展16种抗生素对同时高产AmpC酶和ESBLs的

阴沟肠杆菌（n=14）的体外抗菌活性（2）03抗感染药物临床应用进展产ESBLs或AmpC酶细菌的判定阴沟肠杆菌（1）头孢哌酮R头孢他啶I头孢美唑S头孢哌酮/舒巴坦S03抗感染药物临床应用进展产ESBLs或AmpC酶细菌的判定阴沟肠杆菌（2）头孢哌酮R头孢他啶R头孢美唑R头孢哌酮/舒巴坦I替卡西林/克拉维酸R头孢吡肟S美洛培南S03抗感染药物临床应用进展产ESBLs或AmpC酶细菌的判定阴沟肠杆菌（3）头孢他啶R头孢曲松R头孢西丁R头孢哌酮/舒巴坦R头孢吡肟R伊米配能S03抗感染药物临床应用进展产AmpC酶细菌感染的抗生素选择第四代头孢菌素碳青霉烯类抗生素对其敏感的非

-内酰胺类抗生素(如氨基甙类、喹诺酮类)，但也可能通过其他机制产生耐药03抗感染药物临床应用进展碳青霉烯类药物亚胺培南/西司他丁

帕尼培南/倍他米隆美罗培南比阿培南03抗感染药物临床应用进展碳青霉烯类抗生素美罗培南对DHP-Ι高度稳定，即提高了抗菌活性，又降低了其对肾及中枢的毒性。可单方使用。亚胺培南，帕尼培南在临床应用中易被DHP-Ι水解，在使用时必须配合使用降低肾毒性的药物或DHP-Ι抑制剂。03抗感染药物临床应用进展抗菌活性比较(G+)8>12828粪肠球菌（2222）0.50.25<0.06<0.06化脓链球菌（486）0.5320.51肺炎链球菌（PR，272）0.510.060.25肺炎链球菌（PS，1442）4<160.130.25金黄色葡萄球菌（MS，5258）Pip/TazCzidIPMMEMMIC90（mg/L）细菌类型和种别（菌株数目）InfectiousDiseasesinClinicalPractice,1997,6(5):291-30303抗感染药物临床应用进展抗菌活性比较(G-)NT6422不动菌（589）641684绿脓假单胞菌（5946）0.060.130.130.03脑膜炎奈瑟菌（171）0.50.2540.13嗜血流感杆菌（1829）20.2540.25奇异变形杆菌（2511）1286410.25阴沟肠杆菌（2590）16110.06肺炎克雷折杆菌（2911）40.50.5<0.06大肠杆菌（7658）Pip/TazCzidIPMMEMMIC90（mg/L)细菌类型和种别（菌株数目）InfectiousDiseasesinClinicalPractice,1997,6(5):291-30303抗感染药物临床应用进展抗菌活性比较(厌氧菌)1160.50.5厌氧陈链球菌1612882难辨梭状芽胞杆菌（256）1160.25<0.06产气荚膜梭状芽胞杆菌（462）8<12810.5脆弱拟杆菌（1868）Pip/TazCzidIPMMEMMIC90（mg/L)细菌类型和种别（菌株数目）InfectiousDiseasesinClinicalPractice,1997,6(5):291-30303抗感染药物临床应用进展药代动力学参数比较73.174.166.9投药1.0g40.038.830.1投药0.5g曲线下面积（mg·h/L)/11.617.8稳态分布容量6552-6755投药1.0g423526投药0.5g血浆峰浓度（mg/L)0.840.930.96半衰期/13-122血清蛋白结合率（%）亚胺培南(1g)美罗培南(1g)动力学变量西司他丁

(1g)InfectiousDiseasesinClinicalPractice,1997,6(5):291-30303抗感染药物临床应用进展注射用倍能临床研究总结资料

解放军总医院北京医院第三军医大学西南医院一九九八年十一月03抗感染药物临床应用进展倍能与泰能临床疗效（%）比较0.9360.3800.44470.96000.8110.92751.0000.8690.89691.0000.1540.2019P89.83(53/59)89.39(59/66)有效率（%）55.93(33/59)63.64(42/66)痊愈率（%）总疗效总计（125）62.50(5/8)63.64(42/66)有效率（%）12.50(1/8)9.09(1/11)痊愈率（%）总疗效其他感染（19）100(13/13)100(17/17)有效率（%）84.62(11/13)82.35(14/17)痊愈率（%）总疗效泌尿系统感（30）92.11(35/38)92.11(35/38)有效率（%）55.26(21/38)71.05(27/38)痊愈率（%）总疗效呼吸道感染（76）对照组（59例）试验组（66例）03抗感染药物临床应用进展喹诺酮类抗菌药物03抗感染药物临床应用进展喹诺酮类药物的优点

如口服吸收好，临床应用方便，较少有过敏反应发生，抗菌谱较广，组织穿透力强，在肺组织浓度高，对军团菌等细胞内临床应用的主要有：诺氟沙星、依诺沙星、氧氟沙星、培氧沙星、环丙沙星、洛美沙星、氟罗沙星、左氟沙星、莫西沙星、加替沙星，其中绝大多数国内已能生产。03抗感染药物临床应用进展应用喹诺酮药物应注意的问题（1）神经系统不良反应如头痛、头晕、睡眠障碍、情绪变化等发生率较高，严重时可出现癫痫样发作。（2）因有潜在催畸作用及影响幼年动物的骨关节发育，孕妇及儿童不宜应用。（3）虽然MIC比较理想，但一般血药浓度不很高，决定杀菌活性的Cmax/MIC或AUC/MIC并不十分理想。03抗感染药物临床应用进展应用喹诺酮药物应注意的问题

（4）一些早期开发的药物有较严重的不良药物相互作用，比如依诺沙星可升高血中茶碱浓度50-60%之多。（5）在我国某些细菌对喹诺酮类药物的耐药发展很快。

(6）是否会对环境生态产生不良影响？03抗感染药物临床应用进展theophyllineconcentration(ug/ml)Theophylline+enoxacintheophylline(time:hour)Comparisonofserumtheophyllineconcentration-timecurveofproenoxacinandpostenoxacin03抗感染药物临床应用进展儿童是否可以应用的争论毒副作用的原因？产生耐药的顾虑?“儿童”的年龄界限?03抗感染药物临床应用进展喹诺酮的传统分类开发年代适应症范围抗菌能力第一代萘定酸1962-1969尿路感染抗菌谱窄作用弱第二代吡派酸1970-1975尿路及胃肠道感染抗菌谱窄作用中等第三代氧氟沙星环丙沙星等1976-适用于各系统感染广谱作用较强03抗感染药物临床应用进展喹诺酮的新分类方法第一代第二代第三代第四代药物萘定酸吡派酸氧氟沙星环丙沙星等帕珠沙星司帕沙星等曲伐沙星莫西沙星等抗菌谱G¯杆菌G¯杆菌为主G¯杆菌G+球菌G¯杆菌G+球菌厌氧菌应用范围尿路感染或肠道感染各系统感染各系统感染各系统感染03抗感染药物临床应用进展90年代以后开发的喹诺酮类药物1洛美沙星(lomefloxacin)Bareon北陆19902妥舒沙星(tosufloxacen)Ozex富山化学19903替马沙星(temafloxacin)TemacAbbott19914芦氟沙星(rafloxacin)TebraxinMediolanum19925氟罗沙星(fleroxacin)Magalocin杏林19926司帕沙星(sparfloxacin)Spara大日本19937钠地沙星(nadifloxacin)Acnatim大冢19938左氟沙星(levofloxacin)Cravit第一制药19949格帕沙星(grepafloxacin)Vaxar大冢199610曲伐沙星(trovafloxacin)TrovanPfizer199711阿拉沙星(alatrafloxacin)TrovanIVPfizer199712巴罗沙星(balofloxacin)中外13帕珠沙星(pazufloxacin)富山化学14克林沙星(clinafloxacin)WamerLanbred15加替沙星(gatifloxacin)杏林16鲁丽沙星(prulifloxacin)明治制果17莫西沙星(moxifloxacin)Bayer03抗感染药物临床应用进展副作用明显的几种药物替吗沙星格帕沙星曲代沙星司帕沙星洛美沙星氟罗沙星依诺沙星03抗感染药物临床应用进展新喹诺酮对G-杆菌的活性一般说新喹诺酮药物对革兰氏阴性杆菌的活性没有明显增强，对铜绿假单胞菌的活性可能还不如环丙沙星。03抗感染药物临床应用进展为何新喹诺酮适合

社会获得呼吸道感染的治疗对常见致病原的活性非典型致病原的增多与

-内酰胺＋大环内酯的比较03抗感染药物临床应用进展喹诺酮类抗菌药物的

耐药问题03抗感染药物临床应用进展解放军总医院大肠杆菌

耐环丙沙星的增长(％)耐药率03抗感染药物临床应用进展

李家泰报告1998年7月-1999年6月全国13家医院分离出的大肠杆菌，平均耐环丙沙星者占58.7%，耐氧氟沙星60.3%，耐司帕杀星65.6%，耐曲伐沙星者67.4%。特别值得注意的是后两种药物，基本尚未在我国开始使用，但其耐药率竟超过环丙沙星，其原因只能归于交叉耐药性。03抗感染药物临床应用进展耐环丙沙星大肠杆菌国家或地区年代与频率北京1993:3.3%1996:58%1998:62.8%上海1996:56%1998:56.1%武汉1996:43%1999:53.0%广州1999:79.8%美国、英国、加拿大1996:0%-1.0%北欧、中欧、南欧1998:0.2%-0.14%03抗感染药物临床应用进展

正确评价与合理应用喹诺酮类抗菌药物刘又宁中华医学杂志1996年浅议应用氟喹诺酮类抗菌药物治疗呼吸系感染的利弊刘又宁中华结核和呼吸杂志199803抗感染药物临床应用进展

为什么细菌对喹诺酮耐药在我国发展的如此迅速，其确切原因尚未清楚，除临床原因外，是否在饲养供人食用动物时滥用了喹诺酮类药物？很值得追究。03抗感染药物临床应用进展门诊及住院病人大肠杆菌对

环丙沙星耐药性变化（R+1%）outpatientinpatient03抗感染药物临床应用进展抗生素在食用动物中使用目的▼治疗预防

由细菌感染引起的疾病，由于食用动物肠道细菌感染常见，故喹诺酮类广泛应用▼饲料添加剂

促进食用动物的生长，即通过调节其肠道寄生菌，提高饲料的利用率。03抗感染药物临床应用进展二氟沙星、沙拉沙星美国恩诺沙星、达诺沙星、二氟沙星、沙拉沙星欧共体恩诺沙星、氧氟沙星、达诺沙星、二氟沙星日本恩诺沙星、氧氟沙星、环丙沙星、诺氟沙星、培氟沙星、洛美沙星中国喹诺酮种类国家各国批准使用喹诺酮种类情况03抗感染药物临床应用进展1、在动物生长促进剂中超量使用；2、自行扩大抗生素使用范围；3、把通过发酵工艺生产的抗生素的菌丝体，都被用作食用动物的饲料。而国外这些菌丝体或是在厂内被焚烧掉或去除活性后使用。

4、每年有百吨以上喹诺酮洒在鱼塘内，预防鱼类疾病，刺激生长。我国食用动物抗生素使用特点03抗感染药物临床应用进展耐药细菌或基因由动物向人类传播03抗感染药物临床应用进展耐药细菌经食物链由动物向人传播粪便、排泄物肥料/水肉食品加工肉、水产品谷物、蔬菜人类胃肠道食品农民环境、水衣服、手肉类03抗感染药物临床应用进展耐药细菌由动物向人传播大肠杆菌：0157大肠杆菌传播途径：通过家禽、猪粪便－食物、水.人类致病：胃肠炎、结肠炎、泌尿生殖系感染耐药特点：喹诺酮类文献报道:★沙特阿拉伯：鸡使用喹诺酮类治疗后耐药率上升；

★荷兰(94年）:杀猪和养猪农民携带耐药菌比率远大于当地普通农民

03抗感染药物临床应用进展由于化肥、农药、抗生素的滥用，我国的食品安全情况令人担忧：孕妇尿检，瘦肉精中毒，抗分支杆菌蛋黄…………03抗感染药物临床应用进展在我国限制新喹诺酮在某些人群的使用，是否能达到延缓其耐药性发展的目的？03抗感染药物临床应用进展大环内酯类抗生素的

新用途03抗感染药物临床应用进展大环内酯类抗生素的分类（1）分类代表性药物外文名红霉素rythromycin

甲基红霉素clarithromycin14员大环内酯红霉素类罗红霉素roxithromycin

氟红霉素flurithromycyn

地红霉素dirithromycin15员环大环内酯氮红霉素类阿奇霉素azithromycin03抗感染药物临床应用进展大环内酯类抗生素的分类（2）

分类代表性药物外文名吉他霉素kitaxamycin

罗他霉素rokitamycin

交沙霉素jlsamycin

麦迪霉素midecamycin16员环大环内酯醋酸麦迪霉素miocamycin

螺旋霉素spiramycin

乙酰螺旋霉素acetyspiramycin

罗沙米星rosamycin03抗感染药物临床应用进展某些抗感染以外的作用，14员环或15员环具有，但16员环不具有。03抗感染药物临床应用进展新大环内酯类药代动力学

与红霉素的比较药名剂量（mg）峰浓度（mg/L）达峰时间（h）清除半衰期（h）红霉素5000.3~21.21.6克拉霉素4002.11.74.7罗红霉素3009.1~10.81.611.9阿齐霉素5000.4~0.452.041.0氟红霉素5001.2~21~28.0地红霉素5000.294.020~5003抗感染药物临床应用进展几种抗生素的吞噬细胞

内外浓度比0.10.1~1.01~10>10青霉素庆大霉素红霉素罗红霉素苯唑青霉素乙基西梭霉素林可霉素甲红霉素环丙沙星阿齐霉素利福平03抗感染药物临床应用进展14员大环内酯的新用途1治疗DPB2破坏细菌生物被膜3Crohn’s病4肺纤维化（实验室）5支气管哮喘（实验室）6阻止癌的转移（实验室）7男性生育功能不全？03抗感染药物临床应用进展03抗感染药物临床应用进展03抗感染药物临床应用进展03抗感染药物临床应用进展本例患者克拉霉素治疗效果评价

观察指标治疗前治疗1个月后治疗4个月后痰量(ml/day)24014060痰液性质粘稠粘稠稀薄痰培养绿脓杆菌绿脓杆菌绿脓杆菌呼吸困难(Hugh-Jones)5度4度3度肺部罗音多量中等量明显减少PaO2(mmHg,空气)43.55556.5FEV1(L)0.941.08VC(L)2.072.23血冷凝集试验1:2561:321:4胸部X线两肺弥漫性小无明显变化无变化结节影及肺过度充气胸部CT两肺小叶中心两肺粒状影性粒状影及支减少气管扩张03抗感染药物临床应用进展MortalityRateofDPBPatients–PersonTearX10002468101214‘80‘81‘82‘83‘84‘85‘86‘87‘88‘89‘90‘91Ton9.08.07.06.05.04.03.0MortalityrateMacrolidessalesinJapan03抗感染药物临床应用进展RetrospectiveStudyinTokyoArea(1988)PreviousTherapyunclearworsenpoor37cases51.4%35.1%EMTherapyDurationofTherapy43.2MDurationlfTherapy20.1Mexcellent48.1%52cases38.5%goodFairBeta-lactam,Aminoglycocid,New-quinolone,Steroids,etc03抗感染药物临床应用进展1.偶然发现2.机理不明3.16员环药物无作用4.15员环首先在我国证明有效5.疗程长，剂量小DPB的大环内酯方法03抗感染药物临床应用进展

阿齐霉素对铜绿假单孢菌生物被膜的抑制及其对氟罗沙星增效作用解放军总医院呼吸科方向群刘又宁03抗感染药物临床应用进展03抗感染药物临床应用进展03抗感染药物临床应用进展03抗感染药物临床应用进展03抗感染药物临床应用进展Pharmacokinetics/

Pharmacodynamics

—抗菌药物投药间隔的新观点03抗感染药物临床应用进展EvaluatingantibacterialefficacyusingpharmacokineticsandpharmacodynamicsPharmacokinetics(PK)

serumconcentrationpenetrationtositeofinfectionPharmacodynamics(PD)susceptibility–MICconcentration-vs.time-dependentkillingpersistent(post-antibiotic)effects(PAE)03抗感染药物临床应用进展

PharmacokineticParametersSerumAntibioticConcentration0246810012345678Time(hours)(mcg/mL)9101112DoseDoseConcentrationpresentfor50%ofdosinginterval(6hifgivenq12h)AreaundercurvePeakserumconc.03抗感染药物临床应用进展

PatternsofantibacterialactivityPattern Pharmacodynamic

correlateTime-dependentkilling TimeaboveMICandminimaltomoderate (T>MIC)persistenteffectsTime-dependentkilling AUC/MICratioandprolongedpersistenteffects

Concentration-dependent AUC/MICratiokillingandprolonged orpersistenteffects Peak/MICratio03抗感染药物临床应用进展Time-dependentagents03抗感染药物临床应用进展时间依赖抗菌药物

其抗菌效果主要求取决于血组织中的药物浓度超过MIC的时间，而与血药峰浓度关系不大。其投药原则是缩短投药间隔时间，而不必增大每次剂量，大多数β-内酰胺酶类属时间依赖。03抗感染药物临床应用进展TimeAntibacterialconcentration

(µg/ml)2DrugADrugBADrugApresentatconcentrationof2µg/mlfor50%ofdosingintervalDrugBpresentatconcentrationof2µg/mlfor30%ofdosinginterval4680TimeaboveMICXBDosingintervalTimeaboveMIC

CorrelationofserumpharmacokineticswithMIC(susceptibility)ofanorganism

MIC

03抗感染药物临床应用进展

RelationshipbetweenTimeaboveMICandbacterialeradicationwith

-lactamsinotitismedia20406080100TimeaboveMIC(%ofdosinginterval)020406080100Bacterialeradication(%)0PSSPPISP-PRSPH.influenzaeCraig&Andes,PediatrInfectDisJ,1996Daganetalstudies03抗感染药物临床应用进展Concentration-dependentagents03抗感染药物临床应用进展浓度依赖的抗菌药物

抗菌效果主要取决于药峰浓度，其投药原则是延长间隔时间增大每次剂量，氨基糖甙类药物与喹诺酮类药物属浓度依赖，其他药物如大环内酯，糖肽类，林可霉素及

-内酰胺类的碳青霉素类介于时间与浓度依赖之间03抗感染药物临床应用进展AntibioticconcentrationMIC

Time24-hrAUC/MICiscorrelatedwithoutcomeofinfection,themagnituderequiredforsuccessandMICatwhichthisoccursbecomesthePDbreakpoint

24-hrAUC/MICandPeak/MICRatios

CorrelationofserumpharmacokineticswithMIC(susceptibility)ofanorganism

AreaunderthecurvetoMICratioPeaktoMICratio03抗感染药物临床应用进展Relationshipbetween24HrAUC/MICandmortalityforfluoroquinolonesagainstS.pneumoniaeinimmunocompetentanimalsMortality(%)24-hrAUC/MIC1251052.50204060801001005003抗感染药物临床应用进展Relationshipbetween24HrAUC/MICandmortality

forfluoroquinolonesagainstGram-negative

bacilliinimmunocompromisedanimalsMortality(%)24-hrAUC/MIC31000300100301002040608010003抗感染药物临床应用进展FluoroquinoloneAUC/MIC90

ratiosforS.pneumoniae050100150200250300AUC/MICratioTotalUnbound10025AdaptedfromKellyetal.ICAAC1998abstractF-87;Turrnidge1999Drugs38:supp2:29-3603抗感染药物临床应用进展Effectofincreasingconcentrationsofobramycin(a),

Ciprofloxacin(b)andTicarcillin(c)onthebacterial

activityagainstPseudomonasAeruginosa9Log10cfu/mlTime(h)1234567802460246024681MIC4MIC0.5MICControl16MIC64MIC(a)(b)(c)03抗感染药物临床应用进展PredictorsofBacterialEradication:Pharmacokinetic/PharmacodynamicprofilesPenicillinsCephalosporinsCarbapenemsQuinolonesAminoglycosidesMacrolidesTelithromycinDoxycyclineTime>MICMIC40-50%AUC24/MICMIC25-12503抗感染药物临床应用进展 ALLORGANISMSAmoxicillin 2Amox/clav 2Cefuroximeaxetil 1Cefprozil 1Cefixime 0.5Cefaclor 0.5Loracarbef 0.5Azithromycin 0.12Clarithromycin 0.25Pharmacodynamicbreakpointsfor

oralagentsusedforRTIsPK/PDbreakpointug/ml03抗感染药物临床应用进展

NCCLS PK/PD S.pneumoniae H.influenzae

ALL ORGANISMSAmoxicillin 2 4 2Amox/clav 2 4 2Cefuroximeaxetil 1 4 1Cefprozil 2 8 1

Cefixime – 1 0.5

Cefaclor 1 8 0.5

Loracarbef 2 8 0.5

Azithromycin 0.5 4 0.12Clarithromycin 0.25 8 0.25Pharmacodynamicvs.NCCLS

breakpoints(µg/ml)BasedonM100-S11,NationalCommitteeforClinicalLaboratoryStandards,2001;SinusandAllergyHealthPartnership.OtolaryngolHeadNeckSurg2000;123(supp1part2):S1–S32.03抗感染药物临床应用进展SusceptibilityofUSIsolatesatPK/PDbreakpointsPercentageofstrainssusceptibleAgent S.pneumoniae H.influenzae M.catarrhalisAmox/clav 90

97 100Amoxicillin 90 61 14Cefaclor 27 2 5 Cefixime 57 99 100Cefpodoxime 63 99 64Cefprozil 64 18 6Cefuroxime 64 79 37Cefdinir‡ 61 97 100Azithromycin 67 0 100Clindamycin* 89 NA NADoxycycline 76 20 96Levofloxacin